Crijevna mikrobiota i starenje: uloga u zdravlju i dugovječnosti

Ključne riječi:
disbioza; mikrobiota crijeva; neurodegenerativne bolesti; probiotici i prebiotici; starenje

OGLAS

Starenje je prirodni proces kroz koji prolaze svi živi organizmi. Progresivno propadanje organizma i stanične funkcije prate starenje, stvarajući predispoziciju za patološke procese. Genomska nestabilnost, trošenje telomera, epigenetske promjene i gubitak proteostaze primarni su uzroci oštećenja stanica. Odgovor na navedene promjene čine kompenzacijski mehanizmi kao što su neregulirani senzori hranjivih tvari, mitohondrijska disfunkcija i stanično starenje.1

Postoje sve jači dokazi da mikrobiota crijeva ima ključnu ulogu u mnogim promjenama povezanima sa starenjem te u duljini životnog vijeka. Fiziološke promjene povezane sa starenjem utječu na domaćina i mikrobiotu, a njihove interakcije mogu zajednički oblikovati procese starenja. Svaki dio ljudskog organizma koji je u doticaju s okolišem koloniziran je mikroorganizmima, a broj tih mikroorganizama naziva se mikrobiota. Ona ima važnu ulogu u regulaciji imunološkog sustava, a njezina disfunkcija može održavati kronična upalna stanja. S godinama dolazi do progresivnog slabljenja imunološkog sustava, što uzrokuje neravnotežu između protuupalnih i pro-upalnih aktivnosti. Ova neravnoteža dovodi do sustavne upale poznate kao „upala starenja“ (engl. inflammaging), koja povećava rizik za kronične bolesti poput kardiovaskularnih bolesti, kognitivnog propadanja, metaboličkih poremećaja, slabosti i smrtnosti. Dodatno, mikrobiota može komunicirati s mozgom putem osi crijevo–mozak te tako utječe na ponašanje i kognitivne funkcije.2

Ljudska crijevna mikrobiota komenzalni je mikrobni „superorganizam“ koji se sastoji od trilijuna bakterija, arheja, eukarija i virusa, gdje četiri koljena bakterija (Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria i Actinobacteria) čine oko 98% mikroorganizama.3 Postoje brojne intervencije usmjerene na modulaciju crijevne mikrobiote kao potencijalne strategije za unaprijeđenje zdravog i uspješnog starenja.

Osovina crijevo-mozak
i neurodegeneracija

Obostrana komunikacija između crijeva i mozga značajna je za uspostavljanje homeostaze. Mehanizmi komunikacije su složeni te su postupno otkrivani, a uključuju imunološke, neurološke, endokrine i metaboličke puteve. Živac vagus najznačajniji je u toj komunikaciji i ima esencijalnu ulogu u koordinaciji parasimpatičke aktivnosti, uključujući i crijevnu pokretljivost. Aktivnost ovog živca osjetljiva je na prehranu, tjelovježbu i stres. Stimulacija vagusa ima protuupalna, anksiolitička i antidepresivna djelovanja te terapeutsko djelovanje protiv boli i epilepsije.4

Starenje se smatra kroničnom upalom niskog stupnja, uz smanjenje raznolikosti i stabilnosti mikrobioma. Neurodegenerativne bolesti karakterizira progresivni gubitak funkcije neurona u središnjem ili perifernom živčanom sustavu što uzrokuje dugotrajne motoričke i/ili kognitivne poremećaje. Crijevni mikrobiom ima ključnu ulogu u razvoju neurodegenerativnih bolesti, dok terapijske intervencije usmjerene na njegovu modulaciju imaju potencijal za ublažavanje simptoma.

Alzheimerova bolest (AD) čini 60-80% svih demencija, a karakteriziraju je nakupljanje amiloidnog β (Aβ) i hiperfosforiliranog tau proteina, što potiče neuroinflamaciju, sinaptički gubitak i neuronalnu smrt. Pacijenti s AD-om pokazuju smanjenu zastupljenost bakterija koje sintetiziraju butirat te povećanu prevalenciju proinflamatornih mikroorganizama, poput rodova Escherichia i Shigella, što upućuje na moguću ulogu poremećaja crijevnoga mikrobioma u upalnim procesima povezanima s razvojem bolesti. Nadalje, u oboljelih je zabilježena značajno smanjena zastupljenost bakterija roda Bifidobacterium. Pod utjecajem probiotika mijenja se inzulinska osjetljjivost i funkcija beta-stanica gušterače u pojedinaca s Alzheimeorovom bolesti. Zapažena su značajna poboljšanja u rezultatima Mini-Mental testa kod oboljelih nakon primjene probiotika.4

Terapijski pristupi usmjereni na modulaciju crijevne homeostaze, uključujući prijenos fekalne mikrobiote, pokazali su obećavajuće rezultate kod miševa.

Parkinsonova bolest (PD) druga je najčešća neurodegenerativna bolest, obilježena gubitkom dopaminergičkih neurona i nakupljanjem alfa-sinukleina. Crijevni mikrobiom bolesnika koji boluju od PD-a povezan je s povećanom zastupljenošću Enterobacteriaceae, smanjenom prisutnošću Prevotellaceae te promijenjenom sintezom mucina, što povećava propusnost crijevne barijere i potiče upalne reakcije. Smanjeni broj bakterija koje proizvode butirat dodatno doprinosi upalnim stanjima i pogoršanju simptoma.5

Crijevna mikrobiota i
kardiovaskularne bolesti

Kardiovaskularne bolesti (KVB) vodeći su uzrok smrtnosti i morbiditeta u razvijenim zemljama i zemljama u razvoju, unatoč širokoj primjeni farmakološke terapije u posljednjem desetljeću. Crijevni mikrobiom doprinosi ljudskom metabolizmu i imunološkom sustavu te se istražuje kao dijagnostički i terapeutski cilj kod KVB-a.

Povezanost između crijevnih mikroba i produkcije trimetilamina-N-oksida (TMAO), koji nastaje iz hrane bogate kolinom i karnitinom, prepoznata je kao faktor koji može utjecati na buduće kardiovaskularne događaje. Više razine TMAO-a u krvi povezane su s lošim ishodima kod pacijenata s KVB-om, uključujući koronarnu bolest srca, akutno i kronično zatajenje srca te povećani rizik od smrti.6

Kod sindroma polupropusnih crijeva bakterije mogu dospjeti u krvotok, a lipopolisaharid (LPS), vanjski sloj membrana Gram-negativnih bakterija tad aktivira TLR4 receptor i NF-κB signalni put, što izaziva upalne reakcije i povećava proizvodnju citokina te doprinosi sepsi i aterosklerozi. Također, LPS može ući u citosol kroz endocitozu, aktivirati kaspazu-11 i NLRP3 inflamasom, što dovodi do sekrecije IL-1β i IL-18, ključnih u procesu upale u aterosklerozi.

S druge strane, KVB može uzrokovati defekt crijevne barijere, stvarajući „začarani“ patofiziološki krug. Stanje poput aneurizme aorte uzrokuje ishemiju crijeva i disfunkciju epitelne barijere, omogućujući bakterijama da prijeđu u krvotok, što može dovesti do sepse. Povećanje prehrane vlaknima, koja fermentira crijevna mikrobiota, rezultira proizvodnjom butirne kiseline koja poboljšava crijevnu barijeru i može smanjiti apsorpciju kolesterola, smanjujući rizik od ateroskleroze. Metaboliti poput TMAO-a, indoksil sulfata i p-krezil sulfata povezani su s pogoršanjem KVB-a. Ti metabolički proizvodi mogu oštetiti endotelne stanice, uzrokovati oksidativni stres, inhibirati proliferaciju stanica i inducirati upalu, što doprinosi progresiji ateroskleroze i srčanih bolesti.

Nadalje, crijevna mikrobiota utječe na učinkovitost lijekova za KVB, uključujući statine, koji pokazuju različite odgovore kod bolesnika ovisno o njihovoj mikrobiotskoj zajednici.

Tjelesna aktivnost također može poboljšati zdravlje srca povećavajući raznolikost mikrobiote, smanjujući razinu LPS-a i potičući proizvodnju kratkolančanih masnih kiselina poput butirata, koji štite crijevnu barijeru i smanjuju rizik od upale u krvnim žilama.7

Imunosenescencija i zarazne bolesti

Imunološki sustav ključan je za obranu organizma od patogenih organizama, ali starenje dovodi do promjena u imunitetu, smanjujući zaštitu (imunosenescencija) i povećavajući osjetljivost na infektivne bolesti. Imunosenescencija je proces povezan sa starenjem koji podrazumijeva postupno slabljenje funkcije imunološkog sustava, što dovodi do povećane osjetljivosti na infekcije, kronične bolesti i smanjenje učinkovitosti cijepljenja. Taj fenomen uključuje promjene u urođenom i adaptivnom imunološkom odgovoru. U urođenom imunološkom sustavu smanjuje se funkcionalnost ključnih stanica poput neutrofila, makrofaga i prirodnih stanica ubojica (NK stanica). Istovremeno, adaptivni sustav trpi značajne promjene, uključujući smanjenje broja naivnih T i B limfocita, koji su ključni za odgovor na nove antigene te nakupljanje senescentnih T stanica, koje mogu doprinijeti kroničnoj upali.

Jedno od glavnih obilježja imunosenescencije je stanje poznato kao inflammaging – kronična, niskorazinska upala koja nastaje zbog disfunkcije imunoloških stanica i nakupljanja oštećenih molekula. Inflammaging je povezan s razvojem mnogih bolesti povezanih sa starenjem, poput kardiovaskularnih bolesti, dijabetesa i neurodegenerativnih poremećaja. Oksidativni stres i poremećaji u regulaciji metabolizma dodatno pridonose ovom procesu.8

Prehrana ima ključnu ulogu u funkcioniranju imunoloških stanica i sastavu crijevne mikrobiote, koja utječe na imunološke i upalne odgovore. Mikrobiota crijeva starijih ljudi često pokazuje disbiozu, koja uključuje smanjenje raznolikosti i broja korisnih bakterija poput laktobacila i bifidobakterija. Te promjene mogu oslabiti obrambene kapacitete imunološkog sustava, budući da crijevna mikrobiota aktivno sudjeluje u regulaciji imunoaktivnosti i upalnih biomarkera. Mikrobiota također može modulirati reakcije na patogene, smanjujući ili povećajući upalne odgovore.

Probiotske, prebiotske i sinbiotske strategije koje promiču rast korisnih bakterija kao što su laktobacili i bifidobakterije, pokazale su da mogu poboljšati imuni odgovor i smanjiti rizik od infekcija, uključujući gastrointestinalne i respiratorne. Starenje je povezano i sa smanjenjem broja i funkcije imunoloških stanica, kao što su T-limfociti i NK-stanice, što dovodi do smanjenog odgovora na nove i već poznate patogene. Te promjene mogu biti djelomično povezane s crijevnom disbiozom, koja utječe na funkcionalnost imunološkog sustava.9

Starosna disbioza karakterizirana je gubitkom Clostridiales i Bifidobacterium te povećanjem Proteobacteria i patobionta poput Enterobacteriaceae. Mikrobiom se mijenja pod utjecajem čimbenika poput prehrane, lijekova, tjelesne aktivnosti i društvene okoline. U starijoj dobi narušena funkcionalna ravnoteža crijevnoga mikrobioma može pridonijeti razvoju sustavne upale i narušavanju imunološkog odgovora. Pokazalo se da transplantacija fekalnoga mikrobioma mlađih jedinki u starije organizme može produljiti životni vijek i poboljšati pokazatelje zdravstvenog stanja. Mikrobiom mladih tako može potaknuti protuupalne učinke i održavati zdravlje imunološkog sustava, što otvara mogućnost za terapijske intervencije usmjerene na obnavljanje mikrobioma.

Osim lokalne imunološke regulacije, promjene u crijevnoj mikrobioti povezane s dobi mogu također imati izravan učinak na hematopoezu. Istraživanja na miševima pokazala su da promjene u crijevnoj mikrobioti mogu biti povezane s promjenama u hematopoezi, uz suzbijanje multipotentnih progenitorskih stanica. S obzir­om na to da crijevna mikrobiota ima ključnu ulogu u regulaciji bakterijskih infekcija poticanjem hematopoeze, a promjene u ravnoteži i raznolikosti crijevne mikrobiote povezane s dobi mogu dovesti do oštećene hematopoeze, povećane osjetljivosti na infekcije i smanjenog odgovora na cjepiva kod starijih osoba.10

Mikrobiom u onkologiji

Onkološka oboljenja predstavljaju multifaktorske bolesti te tako čine drugi vodeći uzrok smrtnosti u svijetu. Posljednjih godina brojna istraživanja ukazala su na dvostruku ulogu crijevne mikrobiote u očuvanju zdravlja domaćina. Crijevne bakterije proizvode metabolite i bioprodukte nužne za održavanje homeostaze, no patološka disbioza može dovesti do povećanja mikroorganizama koji izlučuje toksine, uzrokujući upalu i tumorogenezu.

Crijevna mikrobiota može djelovati izravno na crijevni epitel ili imunološki sustav, pri čemu su mnogi probiotici prepoznati kao zaštitni čimbenici protiv nastanka tumora. Probiotici poput Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) istražuju se kao potpora liječenju disbioze kod pacijenata podvrgnutih kemoterapiji i radioterapiji. Nedavne studije također su pokazale kako određene vrste crijevne mikrobiote mogu pojačati učinkovitost imunoterapije protiv raka. Ta saznanja naglašavaju važnost mikrobiote u prevenciji tumora i kao dodatka u terapijskim strategijama.

U kontekstu karcinoma, patogene bakterije tijekom disbioze mogu izlučivati toksine poput kolibaktina i citoletalnog distendirajućeg toksina (CDT), koji uzrokuju lomove dvostruke spirale DNA, potičući genomsku nestabilnost i progresiju tumora. Bakterije poput Helicobacter pylori i Escherichia coli mogu ometati popravak DNA ili degradirati p53 protein, ključan za kontrolu staničnog ciklusa. Nadalje, virulentni faktori, poput CagA proteina, aktiviraju signalne puteve poput MAPK i β-katenina, potičući proliferaciju i transformaciju stanica.

Patogene bakterije također induciraju oksidativni stres i smanjuju imunološku obranu, omogućujući tumorskim stanicama imunološki bijeg. Osim toga, bakterijska β-glukuronidaza povećava dostupnost estrogena, što je povezano s karcinomom dojke i endometrija.11 Različite bakterije poput H. pylori, E. coli, Fusobacterium nucleatum i Bacteroides fragilis povezane su s karcinogenezom putem različitih mehanizama, uključujući upalu, oksidativni stres i modulaciju imunološkog odgovora.

Mikrobiota može povećati učinkovitost terapija protiv raka, primjerice aktivacijom imunoloških stanica nakon radioterapije ili tijekom imunoterapija poput inhibicije kontrolnih točaka. Modifikacija mikrobioma, primjerice korištenjem odabranih antibiotika ili bakterijskih kultura, može poboljšati terapijske ishode. Novi pristupi poput primjene Ser-109, probiotika za obnovu crijevne mikrobiote, ukazuju na buduće mogućnosti ciljane manipulacije mikrobiote u kliničkim postavkama.

Ta saznanja otvaraju put personaliziranim terapijama i daljnjem razumijevanju složene interakcije između mikrobiote, imunološkog sustava i raka.12 Kliničke studije su, primjerice, pokazale da Lactobacillus reuteri pojačava učinkovitost imunoterapije kod melanoma, dok Bifidobacterium longum pomaže u liječenju malnutricije kod dojenčadi.

Intervencije za modulaciju mikrobioma

Crijevni mikrobiom čini složen ekosustav mikroorganizama u probavnom traktu koji doprinosi održavanju zdravlja domaćina putem očuvanja epitelne barijere, poboljšanja probave i metabolizma, stimulacije imunološkog sustava te ograničavanja rasta patogenih bakterija. Tijekom života, raznolikost mikrobioma varira - stabilnost je postignuta u srednjoj životnoj dobi, ali se procesom starenja gubi, što uzrokuje disbiozu.

Disbioza, obilježena smanjenjem raznolikosti bakterijskih vrsta i disfunkcijom korisnih bakterija, povezana je s povećanom crijevnom propusnošću, upalom i imunosenescencijom, ključnim čimbenicima starenja. Bakterije poput Akkermansia muciniphila i Bifidobacterium spp. pomažu očuvanju crijevne barijere i regulaciji imunološkog sustava. Mediteranska prehrana, bogata vlaknima i polifenolima, pridonosi povećanoj raznolikosti mikrobioma, što pozitivno djeluje na regulaciju upalnih procesa, metabolizam i produženje životnog vijeka. Mehanizmi poput signalnih putova mTOR i AMPK povezuju prehranu i starenje. Ograničenje unosa hrane veće kalorijske vrijednosti i proteina te povremeni post reguliraju ove putove, smanjujući upalne procese i potičući autofagiju.

Mikrobiom također utječe na kognitivne funkcije. Ravnoteža korisnih bakterija povezana je sa smanjenjem neurodegenerativnih procesa, a metabolički produkti mikrobioma, poput serotonina, doprinose mentalnom zdravlju. Intervencije u prehrani i modulacija mikrobioma predstavljaju obećavajuće strategije za usporavanje starenja i promicanje zdravog starenja.13

Probiotici su živi mikroorganizmi koji, kada se konzumiraju u odgovarajućim količinama, povoljno djeluju na zdravlje domaćina. Najčešće vrste uključuju bakterije roda Lactobacillus, Bifidobacterium i kvasce poput Saccharomyces cerevisiae. Njihovi mehanizmi uključuju modulaciju mikrobiote, jačanje crijevne barijere i regulaciju imunološkog sustava. Prebiotici, poput inulina i fruktooligosaharida, su neprobavljivi sastojci hrane koji potiču rast korisnih bakterija. Njihova fermentacija u crijevima proizvodi kratkolančane masne kiseline (SCFA) koje djeluju protuupalno i podupiru zdravlje crijevne sluznice. Postbiotici, nastali metabolizmom probiotika, uključuju neaktivne mikrobe i bioaktivne tvari poput SCFA, vitamina i proteina. Oni su posebno korisni za imunokompromitirane osobe jer ne sadrže žive mikroorganizme.

Fekalna transplantacija mikrobiote

Istraživanja pokazuju da je mikrobiota starijih osoba slabije kvalitete od one mladih. Transplantacija mikrobiote iz starijih miševa u mlade dovodi do pretilosti i upalnih promjena, uključujući povećanje masnog tkiva i razine inzulina te ubrzanu upalu živčanog sustava i mrežnice. Fekalna transplantacija (FMT) od starijih donora povećava sistemsku upalu i negativno utječe na sinaptičku plastičnost u hipokampusu. Međutim, mikrobiota dugovječnih pojedinaca, poput stogodišnjaka, pokazuje karakteristike mikrobiote mladih, što pruža smjernice za odabir donora za FMT.

Promjene u mikrobioti tijekom starenja utječu na fiziološke funkcije crijeva, metabolite u krvi te zdravlje i životni vijek domaćina. Crijevna mikrobiota modulira zdravlje mozga, jetre i imunološkog sustava kroz osovinu crijevo–mozak. Studije na životinjama pokazuju da mikrobiota mladih donora može obnoviti fizičku kondiciju kod starijih miševa i produžiti zdrav životni vijek. Iako je FMT pokazao uspjeh u modelima životinja, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se procijenila njegova učinkovitost u usporavanju starenja kod ljudi.

Različite vrste sisavaca imaju različite životne vijekove, a uloga mikrobiote u dugovječnosti još nije potpuno istražena. Transplantacija mikrobiote između vrsta, poput one od divovskih pandi u miševe, pokazuje da mikrobiota donora može opstati u novom okolišu. Miševi koji su primili mikrobiotu od dugovječnih vrsta, poput ljudi, imali su veću raznolikost crijevnih bakterija i više probiotičkih rodova. To sugerira da mikrobiota dugovječnih vrsta može koristiti kratkovječnim vrstama i pomoći u usporavanju starenja.

Iako FMT ima potencijal za usporavanje starenja, izazovi poput odabira odgovarajućeg donora, određivanja protokola transplantacije i kontrole nuspojava još uvijek ostaju. Klinička primjena FMT-a zahtijeva dodatna istraživanja kako bi se osigurala njegova sigurnost i učinkovitost kod ljudi. Unatoč izazovima, FMT predstavlja obećavajuću strategiju za promicanje zdravog starenja i produljenje životnog vijeka.14

Zaključak

Crijevna mikrobiota igra ključnu ulogu u regulaciji imunološkog sustava i održavanju zdravlja. Tradicionalni lijekovi često nisu učinkoviti u liječenju bolesti povezanih s crijevnom mikrobiotom, što je otvorilo prostor za istraživanje probiotika, prebiotika i postbiotika kao alternativnih ili dopunskih terapija. Njihova primjena pokazala je potencijal u liječenju bolesti poput sindroma iritabilnog crijeva, upalnih bolesti crijeva, metaboličkog sindroma pa čak i neuropsihijatrijskih poremećaja.

Znanstvena istraživanja sve više ističu potencijal modulacije mikrobiote kao strategije za poboljšanje zdravlja tijekom starenja. Primjena probiotika, prebiotika i postbiotika može pridonijeti očuvanju crijevne homeostaze, dok fekalna transplantacija pokazuje obećavajuće rezultate u obnovi funkcionalnosti mikrobioma. Osim toga, prehrana bogata vlaknima, polifenolima i fermentiranim namirnicama te redovita tjelesna aktivnost mogu pozitivno utjecati na crijevnu mikrobiotu i usporiti procese starenja.

Buduća istraživanja trebala bi se usmjeriti na personalizirane intervencije koje bi uzimale u obzir individualne razlike u sastavu mikrobiote, genetske predispozicije i životne navike. Razumijevanje složenih interakcija između mikrobiote, imunološkog sustava i procesa starenja ključno je za razvoj novih terapijskih pristupa koji bi mogli poboljšati kvalitetu života i zdravu dugovječnost.

Adresa za dopisivanje

Mia Radošević, dr. med.

Dom zdravlja Primorsko-goranske županije

Krešimirova 52a, 51000 Rijeka

E-mail: mia.radosevic16@gmail.com

Telefon: +385 99 5964 203

Medicinska informatika

Medical informatics