Kronična bubrežna bolest u svjetlu metaboličko-kardiorenalne bolesti

Ključne riječi:
inzulinska rezistencija; kronična bubrežna bolest; metabolička disfunkcija; metaboličko-kardiorenalna bolest (MKRB); šećerna bolest tipa 2

OGLAS

Svjetska zdrastvena organizacija (SZO) izdala je povijesnu rezoluciju o kroničnoj bubrežnoj bolesti (KBB) početkom veljače 2025. godine prepoznajući značenje KBB-a na cjelokupno zdravlje osobe kao i značenje ranog prepoznavanja i bolje prevencije KBB-a koja je najbrže rastući uzrok smrtnosti na globalnoj razini s porastom za više od 33%. Kronična bubrežna bolest prisutna je u jedne od pet osoba s hipertenzijom te u četiri od 10 osoba sa šećernom bolesti tipa 2 (ŠB2), doprinoseći jednoj od 10 smrti povezanih s hipertenzijom te značajnoj proporciji obolijevanja i smrtnosti povezanih sa ŠB2.1 Cilj svjetskih i europskih nefroloških društava je povisiti svjesnost o značenju zdravlja bubrega, a široj javnosti osvijestiti najčešće rizike za nastanak KBB-a, potencirajući značenje ranog probira na KBB, osobito u rizičnim populacijama poput hipertoničara, osoba sa ŠB-om no i u općoj populaciji s rizičnim čimbenicima poput pretilosti, pušača te pozitivne obiteljske anamneze za KBB.2

Kronična bubrežna bolest postaje globalni svjetski problem koji zahvaća više od 850 milijuna ljudi u svijetu s tendencijom značajnog porasta u sliedećem desetljeću.3 Povezana je se visokim rizikom gubitka bubrežne funkcije, kardiovaskularnim bolestima, smrtnošću i procjene su da će KBB postati na globalnoj razini peti vodeći uzrok gubitka godina života.4

Metaboličko-kardiorenalni (MKR) sindrom novi je pojam koji se koristi od 2023. godine i predstavlja klinički entitet koji obuhvaća međusobno povezana najmanje tri poremećaja: metaboličku disfunkciju, KBB, kardiovaskularne (KV) bolesti uz novi entitet steatozu jetre povezanu s metaboličkom disfunkcijom. Ova nova četverostruka osovina bolesti dijeli zajedničke rizične čimbenike i mehanizme, uključujući inzulinsku rezistenciju, hiperglikemiju, dislipidemiju, arterijsku hipertenziju, upalu, oksidativni stres, te aktivaciju neurohormonalnih sustava poput sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) i simpatikusa.5

Prevalencija komponenata MKR sindroma kontinuirano raste, osobito u kontekstu globalne epidemije pretilosti i ŠB2. Više od 60% osoba sa ŠB2 razvije KV bolest ili bubrežne komplikacije tijekom života, gdje prisutnost jednog poremećaja potiče razvoj i progresiju ostalih, stoga je logično zajedničko terapijsko zbrinjavanje.6

MKR entitet se dijeli u pet stupnjeva, od kojih prva dva stupnja, odnosno nulti (stupanj 0: zdrava osoba bez znakova MKR čimbenika rizika i oštećenja ciljnih organa, no s članovima obitelji s ozbiljnim (KV) bolestima i prvi (stupanj 1: osobe s čimbenicima rizika poput abdominalne pretilosti, hipertenzije ili dislipidemije) obuhvaća osobe bez oštećenja ciljnih organa.

Ostali stupnjevi obuhvaćaju bolesnike visokog i vrlo visokog rizika s ošetećenjem ciljnih organa te se radi o metaboličko-reno-kardijalnom (MRK) sindromu koji obuhvaća stupanj 2 (bolesnici sa ŠB2, rezistentnom hipertenzijom, KBB-om), stupanj 3 (subkliničko-asimptomatsko) oštećenje ciljnih organa utvrđeno povišenim biomarkerima poput NTproBNP-a, hs-troponina, sniženjem procijenjene glomerularne filtracije (pGF) za više od 5 ml/min/1,73 m2 u godinu dana, omjera albumina i kreatinina većeg od 30 mg/mmol, patološkog nalaza elektrokardiograma (EKG), nalaza ultrazvuka srca s ejekcijskom frakcijom < 50% (HFrEF ili HFmrEF) ili znakovima ateroskleroze karotidnih ili drugih arterija (asimptomatska stenoza) te stupanj 4 (jasni simptomi oštećenja ciljnih organa: bolesnici sa završnim stadijem KBB-a, akutni ili preboljeli KV događaji, simptomatsko srčano zatajivanje).5,7

Izazovi pravodobnog prepoznavanja
i liječenja KBB-a i MKR bolesti

Pretilost je jedan od središnjih poremećaja u nastanku metaboličkog sindroma i svih drugih komponenati MKR sindroma (stupanj 0 i stupanj 1) te MKRB-a. Kombinacija pretilosti s ili bez ŠB2 i KBB-a globalni je medicinski problem u kojem nefrolog treba imati značajnu ulogu prilikom personalizirane terapijske strategije.6 Prekomjerna tjelesna masa i pretilost znatno su češće prisutnii (do 70%) kod bolesnika s KBB-om, a brojne komplikacije udružene s pretilošću prisutne su ovisno o stupnju KBB-a (progresija KBB-a, povišen broj hospitalizacija, visok KVR, snižena kvaliteta života i skraćen životni vijek).6

Stoga je uveden novi koncept koji povezuje navedene entitete u cilju multidisciplinarnog pristupa i terapijskog zbrinjavanja s ciljem smanjivanja pobolijevanja i smrtnosti osobito u grupi KBB bolesnika, poznat pod nazivom kardiovaskularno-bubrežno-metabolički sindrom (engl. cardiovascular-kidney-metabolic syndrome, CKM syndrome), koji je definirala Američka kardiološka udruga (engl. American Heart Association, AHA).7 Uspješna implementacija nefroprotektivne kao i kardioprotektivne terapije može polučiti značajne pozitivne učinke za zdrastvene ishode kod ovih bolesnika.8,9

Problem je općenito što vrlo malen dio bolesnika ima postavljenu dijagnozu bolesti i niska je svjesnost toga problema ne samo kod bolesnika nego i liječnika. Poslijednjih godina rezultati nekoliko kliničkih istraživanja dovela su do novih mogućnosti terapijskog zbrinjavanja kardiovaskularnih i bubrežnih neželjenih događaja u pretilih bolesnika, osobito onih sa ŠB2 i KBB-om, odnosno populacije s metaboličko-kardiorenalnom bolešću (MKRB), koji uz inhibitore renin–angiotenzin–aldosteron sustava (RAAS), obuhvaćaju SGLT2 inhibitore, glukagon-like peptid-1 receptor agoniste (GLP-1 RA) i nesteroidne antagoniste mineralokortikoidnih receptora (nsMRA), koji su postali jedan od temeljnih stupova suvremenog liječenja ove visokorizične skupine bolesnika9

Kliničko značenje kronične bubrežne bolesti za pojedinca

Preživljenje bez udvostručenja koncentracije kreatinina, razvoja KBB-a stadija G5 i smrti kod 50 godina starog bolesnika promijenjena je s 9,6 godina bez terapijskog zbrinavanja na 17 godina primjernom današnje moderne terapije.6 Stoga je neupitan značaj primjene novih skupina lijekova, osobito u pretilih bolesnika s rizikom za nastanak KBB-a ili usporavanje KBB-a, nevezano imaju li ŠB2, a u cilju poboljšanja ishoda MKRB-a.

Nefroprotektivna terapija u smanjenju kardiorenovaskularnog rizika

Lijekovi koji dokazano smanjuju rizik komplikacija KBB-a trebali bi biti sastavni dio svakodnevne kliničke prakse. Lijekovi koji dokazano smanjuju rizik KV komplikacija i usporavaju progresiju KBB-a u bolesnika sa i bez ŠB2 pripadaju skupinama RAASi i SGLT2i, dok je u bolesnika s KBB-om i ŠB2 dodatnu korist pokazala primjena nesteroidnih antagonista mineralokortikoidnih receptora (nsMRA), čiji je predstavnik finerenon.10

Antagonisti endotelinskih receptora (engl. endothelin receptor antagonists, ERA), avosentan, bosentan, zibotentan dodatna su novija skupina nefroprotekivnih lijekova koji su pokazali veliki potencijal u smanjenju rizika ubrzavanja progresije KBB-a u bolesnika s dijabetičkom bolesti bubrega kao i IgA nefropatiji.

Primjena antagonista endotelinskih receptora u svakodnevnoj kliničkoj praksi može biti ograničena zbog retencije tekućine i razvoja edema. Stoga kombinacija antagonista endotelinskih receptora (ERA) i inhibitora SGLT2 (SGLT2i) predstavlja racionalan terapijski pristup kojim se može smanjiti rizik od razvoja edema.11,12 Studija ZENITH-CKD u bolesnika sa ŠB2 i bez ŠB2 uz KBB pokazala je da doza 0,25 mg selektivnog ERA zibotentana u kombinaciji s SGLT2i dapagliflozinom smanjuje albuminuriju bolje nego pojedinačna primjena dapagliflozina, a smanjuje se i pojavnost edema.12

Prethodna istraživanja pokazala su da je učinak SGLT2i na smanjenje albuminurije, procijenjene omjerom albumina i kreatinina u urinu (engl. urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR), te na usporavanje pada procijenjene glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) manje izražen u bolesnika bez ŠB2 nego u onih sa ŠB2.13

Dokazano je da kombinirana terapija smanjuje UACR za 40- 0% u odnosnu na bazalne vrijednosti nakon 12 tjedana terapije zibotentanom i dapagliflozinom i kod bolesnika sa i bez ŠB2 koji imaju KBB.14

Implementacija smjernica u kliničku praksu: liječenje debljine radi
smanjenja kardiovaskularno-
bubrežno-metaboličkog rizika

Zadnje vrijeme sve češće se navodi smjernicama usmjerena primjena terapije u kliničkoj praksi (engl. guideline directed medical therapy, GDMT) koju je logično primijeniti i na populaciji s KBB-om. Unatoč povišene aktivnosti RAAS-a u bolesnika s pretilosti i KBB-om, liječenje lijekovima iz skupine RAAS inhibitora nije pokazalo dodatnu nefroprotekciju koja je očekivana u odnosu na ostalu antihipertenzivnu terapiju.6 Inhibitori RAAS-a i nsMRA nisu primarno indicirani i klasificirani kao lijekovi protiv debljine.

No, obje skupine lijekova utjecu indirektno na pretilost s učinkom na funkciju masnog tkiva, smanjenje upale i smanjenje metaboličke disregulacije.6 Preaktivan RAAS kod pretilih bolesnika povisuje razinu angiotenzina II i aldosterona, što doprinosi adipogenezi, inflamaciji i upali te promijeni inzulinske osjetljivosti.

RAASi (ACEi i ARB) inhibiraju utjecaj angiotenzina II i aldosterona, te smanjuju adipogenezu i akumulaciju masti.6 Angiotenzin II ima utjecaj na inzulinsku senzitivnost povisujući oksidativni stres i upalu metaboličkog tkiva, stoga blokada RAAS-a indirektno dovodi do smanjenja masnog tkiva i pretilosti. S obzirom da angiotenzin II utječe i na centralni put u hipotalamusu koji regulira apetit i sitost to je dodatno djelovanje RAASi na smanjenje unosa hrane. Osim RAASi-a, studije su pokazale da liječenje SGLT2 inhibitorima dovodi do smanjenja tjelesne mase za 1,5–2 kg u odnosu na placebo, pri čemu se taj učinak održava tijekom višegodišnjeg praćenja.13

Potencijal nsMRA (finerenon) kao lijeka protiv debljine nije jasno definiran no indirektno dovodi do redukcije masnog tkiva i regulacije apetita obzirom da su mineralokortikoidni receptori u masnom (adipoznom) tkivu uključeni u procese adipogeneze, inflamacije i metaboličke disregulacije. Stoga dodatni pleotropni učinak liječenja finerenonom utječe na smanjenje inflamacije i puta upale uz poboljsanje regulacije funkcije masnog tkiva putem antagonizma mineralokortikoidnih receptorsa, no dodatna istrazivanja bi trebala potvrditi navedene tvrdnje koje bi dodatno finerenon klasificirale kao lijek protiv debljine 15

Zadnjih godina, istraživanja s GLP-1 RA kod KBB bolesnika pokazala su mnogostruke boljitke pored primjene za bolesti poput pretilosti i ŠB2. Gubitak tjelesne mase u studijiFLOW (prva klinička studija s GLP-1 RA (semaglutid 1 mg tjedno) koja je imala primarni cilj bubrežni ishod) iznosio je 4,1 kg kroz period od 2,4-godine praćenja u odnosu na placebo s bazalnim indeksom tjelesne mase (TM) 31 kg/m2.16

Nastavak nefroprotektivne primjene ovom skupinom lijekova je u tijeku na KBB populaciji bez ŠB2: (semaglutid u dozi od 2,4 mg jednom tjedno u osoba s prekomjernom TT i pretilih, a visokim KV rizikom, koji nisu imali ŠB2 (SELECT studija, NCT03574597) kao i studija SMART (NCT04889183, semaglutide 2,4 mg jednom tjedno smanjuje albuminuriju za ≈ 50% u odnosu na bazalnu vrijednost u periodu od 24-tjedne primjene kod osoba s prekomjernim TM-om i pretilih s KBB-om, koji nisu imali ŠB2)

Multitarget nefroprotektivna terapija – nova paradigma liječenja kronične bubrežne bolesti

Smjernice KDIGO 2024. su objavljene prije rezultata FLOW studije stoga su preporuke kao prva linija farmakoloske terapije kod bolesnika s KBB-om i ŠB2 metformin, SGLT2i, RAASi (ACEi ili ARBs) uz statine.2 U navedenim KDIGO smjernicama GLP-1 RA ostaju druga linija terapije za bolesnike sa ŠB2 i visokim rizikom za KV događaje, s rezidualnom albuminurnijom ili potrebom intenziviranja kontrole glikemije ili dodatnog učinka na smanjenje TM-a.2

Potrebno je navesti da je ostatni rizik progresije KBB-a visok iako su bolesnici pod terapijom RAASi (ACE i ili ARBs), MRA, statina i SGLT2i.17

Temeljem FLOW studije, GLP-1 RA trebali bi biti ravnopravni i u prvoj liniji terapije za KBB bolesnike zajedno s RAASi, SGLT2i i nsMRA uz statine kao 4-5 osnovna stupa (pilara) za kardiorenovaskularnu protekciju i to ne samo kod bolesnika sa ŠB2. Dodatno djelovanje blokadom receptora sinteze aldosterona pokazati će u budućnosti mjesto ove iznimno važne skupine lijekova s obzirom na disregulaciju aldosterona, osobito kod bolesnika s pretilosti, KBB-om i ŠB2 koji su predominantno oni koji imaju MKRB.18

Odrednica buduće nefroprotektivne terapije je multitarget pristup u bolesnika s KBB-om i pretilosti s ili bez ŠB2, s obzirom na multiplicirajući dodatni učinak kardiorenovaskularne zaštite.

Bolesnici sa završnim stadijem KBB-a i transplantirani bolesnici – ograničene mogućnosti primjene GLP-1 RA u nefroprotektivnoj terapiji

Bolesnici s uznapredovalim KBB-om stadija G4 (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) ili stupnjem KBB-a stadija G5, odnosno progresijom kronične bubrežne bolesti do zatajenja bubrega (engl. End-Stage Kidney Disease, ESKD) isključivani su iz velikih i značajnih studija kao i onih s GLP-1 RA. Primjerice, osobe s KBB-om stadija G4 čine <0,5% ispitanika u studiji SELECT, dok u prvoj studiji s primarnim bubrežnim ishodima (FLOW), udio ispitanika s KBB-om stadija G4 iznosio je 11% studijske populacije, no nema podataka za osobe s nižim pGF-om kao i KBB-om stadija G5.15

Stoga nedostaju podaci o učincima agonista GLP-1 receptora (GLP-1 RA) u bolesnika s uznapredovalim KBB-om (eGFR <20 ml/min/1,73 m²) u pogledu kardiovaskularnih i bubrežnih ishoda.

Osobe na dijalizi s KBB-om stadija G5 imaju vrlo visok kardiovaskularni rizik te u pravilu boluju od MKRB-a. Stoga bi buduća istraživanja trebala obuhvatiti ovu posebnu skupinu bolesnika s KBB-om, budući da još uvijek nedostaju randomizirane kliničke studije o sigurnosti i učinkovitosti lijekova s dokazanim povoljnim kardiovaskularnim i bubrežnim učincima u osoba na dijalizi.19

Neovisno o nefroprotektivnom učinku, agonisti GLP-1 receptora imaju dodatni povoljan učinak na smanjenje tjelesne mase, što je osobito važno u osoba na dijalizi s ITM-om >40 kg/m² te >35 kg/m², koji predstavljaju apsolutnu odnosno relativnu kontraindikaciju za transplantaciju bubrega. Primjena GLP-1 RA stoga može pridonijeti smanjenju ITM-a i ispunjavanju kriterija za transplantacijsko liječenje bubrega. Pri njihovoj primjeni potrebno je upozoriti bolesnike s KBB-om na mogućnost razvoja gastrointestinalnih nuspojava, osobito konstipacije, te imati na umu povećani rizik od hipoglikemije u bolesnika s uznapredovalom KBB-om, posebice pri istodobnoj primjeni drugih antihiperglikemijskih lijekova.

Osobe nakon transplantacije bubrega i dalje su skupina KBB bolesnika no obuhvaćaju posebnu skupinu i nije moguće ekstrapolirati podatke iz KBB studija s primjenom na populaciju transplantiranih bubrežnih bolesnika, stoga i ovdje nedostaju randomizirana istraživanja koja će u budućnosti pokazati ulogu GLP-1 RA s obzirom da visoku pojavnost prekomjernog TM-a i kod transplantiranih bolesnika i novonastalog ŠB2. Obećavajuća je stoga primjena ove skupine lijekova ne samo za nefroprotekciju nego i ostala povezana stanjapoput metaboličke disfunkcije i masne jetre, neurodegenerativnih poremećaja, opstruktivna apneja tijekom spavanja, koja se često javlja u bolesnika s kardiorenalno-metaboličkom bolešću.20,21

Zaključak

Prevalencija kronične bubrežne bolesti kao i metaboličko-kardiorenalnog (MKR) sindroma u užem smislu a MKR bolesti u širem smislu je u značajnom porastu. Svakodnevnica u radu liječnika je neprepoznatljivost problema i neprovođenje rane dijagnostike osobito u nultom i prvom stupnju MKR sindroma. Izazovi u skrbi za navedene bolesnike su brojni. Nastoji se zaliječiti samo jedan problem ili jedna bolest, stoga je suradnja među specijalistima značajna osovina za pružanje adekvatne skrbi pandemijske pojavnosti MKR bolesti gdje je zdravlje bubrega najznačajnija komponenta cjelokupnog zdravlja.

Za prevenciju kardiovaskularne bolesti temeljno je odrediti pet parametara koji uključuju: određivanje albuminurije mjerenje arterijskog tlaka i masnoća u krvi, određivanje glikemije i procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR).

Pravovremenim utvrđivanjem KBB-a može se odgoditi nadomjesna bubrežna terapija do 27 godina i značajno sniziti kardiovaskularni rizik. Liječenje treba započeti pravovremeno i što ranije kada ne postoji subkliničko oštećenje ciljnih organa, a primjenom suvremenih terapijskih mogućnosti moguće je značajno smanjiti nepovoljne ishode povezane s pandemijskom pojavnosti MKR bolesti.

Adresa za dopisivanje

Prof. dr. sc. Ingrid Prkačin, dr. med.

KB Merkur

Zajčeva 19, 10000 Zagreb

E-mail: ingrid.prkacin@gmail.com

Telefon: +385 98 743 215