Sadašnje stanje i perspektive daljnjega razvoja farmakoterapije Alzheimerove bolesti u 2026. godini

OGLAS

Alzheimerova bolest (AB) jedan je od najvažnijih globalnih zdravstvenih izazova, s porastom prevalencije zbog starenja populacije. Prema procjenama, do 2025. godine više od 55 milijuna ljudi širom svijeta živjet će s demencijom, pri čemu AB čini do 70% slučajeva. Potreba za učinkovitom farmakoterapijom nikada nije bila veća, no složenost bolesti otežava razvoj lijekova.

Farmakoterapija za AB povijesno je usredotočena na upravljanje simptomima umjesto na modificiranje bolesti. Trenutno odobreni lijekovi spadaju u dvije glavne kategorije: inhibitore kolinesteraze (engl. cholinesterase inhibitors, ChEIs) i antagoniste N-metil-D-aspartatnog receptora (NMDA).

Inhibitori kolinesteraze (ChEIs) predstavljaju temelj terapije AB-a već desetljećima. Ti lijekovi djeluju inhibirajući razgradnju acetilkolina, neurotransmitera koji je ključan za kognitivnu funkciju. Najčešće propisivani ChEIs uključuju donepezil u obliku tableta, rivastigmin u obliku tableta i flastera te galantamin, koji također ima alosteričku modulaciju nikotinskih receptora, što može dodatno poboljšati njegova kognitivna svojstva.

Mnogi radovi su utvrdili da ChEIs
lijekovi do pet godina odgađaju odlazak oboljelih u domove za starije i nemoćne te smanjuju broj provedenih sati skrbnika s pacijentom.

Iako mogu pružiti određeno simptomatsko poboljšanje, njihovo djelovanje je ograničeno na usporavanje progresije bolesti, bez zaustavljanja ili preokretanja njenog tijeka.

Također, povezani su s gastrointestinalnim nuspojavama koje mogu ograničiti adherenciju pacijenata ako se ne primijeni odgovarajući oblik. Osim toga, u nekim slučajevima, ovi lijekovi mogu uzrokovati bradikardiju i sinkopu, što pokazuje koliko je važno proći kroz cijelu medicinsku listu lijekova pacijenta i isključiti sve moguće interakcije. Sve nuspojave je moguće otkloniti, a pažljivo odabran inhibitor acetikolinesteraze (engl. acetylcholinesterase inhibitors, AChEIs) može ublažiti problem.

Antagonist NMDA receptora – memantin se koristi za umjereni do teški AB. Djeluje regulirajući aktivnost glutamata, sprječavajući ekscitotoksično oštećenje neurona. Memantin se često kombinira s donepezilom radi poboljšanja simptoma, ali se može kombinirati i s drugim AChE inhibitorima. Unatoč širokoj upotrebi, ovi tretmani nude samo privremeno poboljšanje simptoma i ne zaustavljaju napredovanje bolesti. Memantin se obično dobro podnosi, ali može uzrokovati vrtoglavicu, zbunjenost i glavobolje kod nekih pacijenata. Memantin treba primijeniti nakon što pacijent započne s AChE inhibitorima jer može imati negativan učinak na mozak u ranoj fazi liječenja.

Buduće terapije: pristupi koji modificiraju bolest

Nedavni uspjesi u istraživanju AB-a preusmjerili su fokus na terapije koje modificiraju bolest (engl. disease modifying therapies, DMTs) i ciljaju na osnovnu patološku sliku bolesti. U 2025. godini, nekoliko obećavajućih tretmana je u razvoju ili čeka odobrenje regulatornih tijela.

Anti-amiloidne terapije

Hipoteza o amiloidu sugerira da AB pokreće nakupljanje beta-amiloidnih (Aβ) plakova. Razvijeno je nekoliko monoklonalnih antitijela za čišćenje Aβ-a ili sprječavanje njegove agregacije.

• Lecanemab – spomenuto anti-Aβ monoklonalno antitijelo dobilo je potpuno odobrenje Američke uprave za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Administration, FDA) 2023. godine nakon što je utvrđeno značajno smanjenje amiloidnog tereta i skromne kognitivne koristi.
• Donanemab – još jedna terapija usmjerena na amiloid, koja u kliničkim ispitivanjima pokazuje sporiji kognitivni pad, a dobila je odobrenje u SAD-u i Velikoj Britaniji.
• Aducanumab – prva terapija za uklanjanje amiloida koja je dobila odobrenje FDA, iako ostaje kontroverzna u pogledu svoje učinkovitosti.

Klinička slika i relevantnost za liječenje antitijelima

Da bi monoklonalna antitijela bila učinkovita, pacijenti moraju biti dijagnosticirani u ranim fazama AB-a, posebno u fazama blage kognitivne slabosti (engl. mild cognitive impairment, MCI) ili rane demencije. Napredni slučajevi s rasprostranjenim gubitkom neurona možda neće tako dobro reagirati na terapije usmjerene na amiloid. Dijagnoza temeljena na biomarkerima, uključujući PET skeniranja, analizu krvi i cerebrospinalne tekućine (engl. cerebrospinal fluid, CSF), bitna je za identifikaciju pogodnih kandidata za ove terapije. Osim toga, ovi tretmani u obliku infuzije najučinkovitiji su kada se koriste prije nastanka značajne tau patologije i neurodegeneracije.

Nuspojave i izazovi terapije antitijelima

Jedan od glavnih izazova terapija pro­tiv amiloida je rizik od amiloidom povezanih abnormalnosti na ­slikama (engl. amyloid-related imaging abnormalities, ARIA), koje uključuju:

• ARIA-E (edem) – oteklina mozga koja može uzrokovati glavobolje, zbunjenost i vrtoglavicu
• ARIA-H (depoziti hemosiderina i mikrohemoragije) – mala krvarenja u mozgu koja mogu povećati rizik od hemoragijskog udara.

Prevalencija ARIA može varirati od 10% do 40% liječenih pacijenata, ovisno o specifičnom monoklonalnom antitijelu koje se koristi. Redovito MRI praćenje potrebno je za rano otkrivanje ovih komplikacija i prilagođavanje liječenja. Druge zabilježene nuspojave monoklonalnih antitijela uključuju reakcije povezane s infuzijom, poput groznice, zimice i hipotenzije, koje se mogu javiti ubrzo nakon primjene. Pacijenti koji primaju ove tretmane moraju se pomno pratiti zbog mogućih nepoželjnih događaja.

Da bi se lijek učinkovito primjenjivao, mora biti i financijski opravdan. Iako su studije poput onih Wimo i Xia te nedavne analize troškovne učinkovitosti lekanemaba i donanemaba pokazale da ovi lijekovi mogu biti isplativi u odnosu na standardnu skrb, stvarni izazov ne leži primarno u cijeni samog lijeka, nego u troškovima organizacije terapijskog procesa.

Naime, najveći dio ukupnih troškova proizlazi iz infrastrukturnih zahtjeva: organizacije infuzijskih centara, potrebe za serijskim biomarkerima (najmanje dva mjerenja), redovitih MR kontrola te PET snimanja amiloida.

Sa stajališta povezanih s bolešću, terapije protiv amiloida do sada su pokazale održivu korist do otprilike 1,5 godina nakon njihove prve primjene, no AB obično traje godinama. Nije iznenađujuće da će analize troškova i koristi favorizirati oralne ili transdermalne simptomatske tretmane (tj. inhibitore kolinesteraze, memantin) budući da se monoklonalna antitijela primijenjuju infuzijama u sklopu skupih studija.

Terapije usmjerene na tau protein

Hipoteza o tau-u pretpostavlja da neurofibrilarne promjene sastavljene od hiperfosforiliranog tau proteina doprinose neurodegeneraciji. Anti-tau monoklonalna antitijela (npr. tilavonemab, zagotenemab) trenutno su u ispitivanjima s ciljem blokiranja agregacije i širenja tau proteina. Inhibitori tau kinaze dizajnirani su da spriječe hiperfosforilaciju tau-a, rani uzrok stvaranja neurofibrilarnih snopića (engl. tangle). Ovi pristupi predstavljaju sljedeću granicu u razvoju lijekova za AB i mogu raditi sinergijski s anti-amiloidnim terapijama.

Anti-upalni i neuroprotektivni agensi

Neuroinflamacija se sve više prepoznaje kao ključni uzrok napredovanja AB-a. Nekoliko novih tretmana cilja na aktivaciju mikroglija i upalne puteve, uključujući:

• AL002 – antitijelo koje cilja TREM2, receptor uključen u funkciju mikroglija
• neuroprotektivne agense – kao što su mimetici BDNF-a (faktora rasta deriviranog iz mozga) koji potiču preživljavanje neurona.

Od 2025. godine farmakoterapija za AB prolazi kroz značajnu transformaciju. Iako tradicionalni simptomatski tretmani ostaju u upotrebi, područje se brzo preusmjerava prema terapijama koje modificiraju bolest, koja cilja na amiloid, tau i neuroinflamaciju. Napredak u genskoj terapiji i terapijama temeljenim na RNK pruža nadu za budućnost, iako se moraju riješiti klinički izazovi poput rane dijagnoze, dostupnosti liječenja i strategija kombinirane terapije. Osiguranje da pacijenti primaju pravi tretman u pravoj fazi bolesti ključno je za maksimiziranje terapijskih koristi uz minimiziranje rizika. Nastavak istraživanja, suradnja, rane i pravovremene dijagnoze te prilagodba zdravstvenog sustava bit će ključni u oblikovanju budućnosti liječenja AB-a.

Ne-farmakološki tretmani za AB

Iako farmakološki tretmani za Alz­heimerovu bolest (AB) imaju kao cilj usporavanje napredovanja bolesti i ublažavanje simptoma, nefarmakološke terapije igraju ključnu ulogu u usporavanju kognitivnog opadanja, poboljšanju kvalitete života te pružanju podrške pacijentima i njihovim njegovateljima. Iako još uvijek ne postoji lijek koji može potpuno zaustaviti bolest, ove terapije pomažu maksimizirati neovisnost, smanjiti stres i poboljšati opće blagostanje oboljelih.

Kao najefikasniji pristup liječenju pokazao se onaj koji kombinira kognitivne, fizičke, emocionalne i socijalne intervencije, a rana primjena ovih strategija može značajno usporiti napredovanje bolesti te pomoći pacijentima u očuvanju dostojanstva, samostalnosti i aktivnog sudjelovanja u svakodnevnom životu.

U ovom broju Medixa predstavljene su različite nefarmakološke metode liječenja, uključujući kognitivnu stimulacijsku terapiju (KST), koja kroz strukturirane aktivnosti pomaže u očuvanju mentalnih sposobnosti te tjelesnu aktivnost i terapiju pokretom, koje poboljšavaju cirkulaciju i pridonose smanjenju simptoma bolesti.

Također, muzikoterapija i art-terapija mogu pozitivno utjecati na emocionalno stanje pacijenata, dok radna terapija pomaže u očuvanju svakodnevnih vještina i povećanju samostalnosti. Posebnu važnost ima bihevioralni pristup liječenju ponašajnih i psiholoških simptoma demencije (engl. behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD), koji je učinkovit u smanjenju anksioznosti, agresije i dezorijentacije.

Uz to, društvena uključenost i mreže podrške ključne su za očuvanje mentalnog zdravlja pacijenata, dok su pravilna prehrana, odgovarajuća hidratacija i prevencija dehidracije od velike važnosti za očuvanje fizičkog i kognitivnog zdravlja.

S obzirom na to da osobe s Alzheimerovom bolešću često pate od poremećaja spavanja, razmatrane su i strategije za njihovo liječenje i ublažavanje, koje mogu značajno poboljšati opće stanje pacijenata.

Sve ove metode zajedno predstavljaju cjelovit, holistički pristup liječenju, usmjeren na poboljšanje kvalitete života oboljelih i pružanje prijeko potrebne podrške njihovim obiteljima i njegovateljima.

Alzheimerova bolest u Hrvatskoj: aktualno stanje i izazovi

Hrvatska nema registar oboljelih od demencije, no prema procjenama temeljenim na međunarodnim statistikama, otprilike 90.000 ljudi u Hrvatskoj živi s demencijom, pri čemu AB čini oko 60-70% slučajeva. To znači da je između 54.000 i 63.000 osoba u Hrvatskoj izravno pogođeno AB-om, a zbog starenja populacije očekuje se daljnji porast broja oboljelih.

Demografski podaci pokazuju smanjenje nataliteta i starenje populacije, pri čemu trenutno više od 22% stanovništva ima 65 i više godina, a taj udio će i dalje rasti. Dugovječnost i napredak u dijagnostičkim metodama također doprinose povećanju učestalosti AB-a.

Rizični čimbenici za AB, izazovi zdravstvenog sustava u skrbi za oboljele od AB-a te socijalni i ekonomski utjecaj AB-a u Hrvatskoj prikazani su u tablicama 1-3.

Nacionalna strategija borbe protiv demencije – gdje je zapelo?

Hrvatska još uvijek nema nacionalnu strategiju za demenciju, iako je Hrvatski sabor 18. ožujka 2020. usvojio dva ključna zaključka koja su predložili Hrvatska udruga za Alzheimerovu bolest i niz društava Hrvatskog liječničkog zbora tijekom tematske sjednice Odbora za zdravstvo i socijalnu politiku:

1. Razvoj Nacionalne strategije borbe protiv demencije – nužno je razviti nacionalnu strategiju sukladno preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO).

2. Osnivanje komisije za razvoj strategije – komisija bi trebala uključivati stručnjake, predstavnike Ministarstva zdravstva, Ministarstva socijalne politike i predstavnike nevladinih organizacija.

Unatoč formiranju komisije i prvog prijedloga strategije 2023. godine, taj prijedlog još uvijek čeka raspravu i usvajanje u Hrvatskom saboru.

Ključni koraci za poboljšanje skrbi za AB

Ako Hrvatska želi sustavno rješavati problem demencije i AB-a, nužno je poduzeti sljedeće mjere:

• rana dijagnoza i intervencija – poticanje obiteljskih liječnika i specijalista na korištenje biomarkera i kognitivnih testova za rano otkrivanje bolesti
• bolja informiranost javnosti – provedba nacionalne kampanje za podizanje svijesti o simptomima i rizičnim faktorima AB-a
• demenciji prijateljske zajednice – inicijative za prilagodbu javnih prostora osobama s kognitivnim poteškoćama
• veća podrška njegovateljima – financijska pomoć i edukacijski programi za obiteljske njegovatelje
• unapređenje palijativne i institucionalne skrbi – proširenje kapaciteta domova za starije i centara za dugotrajnu skrb.

Zaključak

Razina skrbi o pacijsenatima s Alzheimerovom bolešću u Hrvatskoj napreduje sporo, a ključni problemi ostaju pristupačnost liječenja, financijska ograničenja i regionalne nejednakosti.

Dok se pojavljuju nove terapije, njihova visoka cijena i ograničenja zdravstvenog sustava i dalje otežavaju široku dostupnost pacijentima. Hrvatska se suočava s ozbiljnim izazovima u liječenju i zbrinjavanju osoba s demencijom te je hitno potrebno usvojiti Nacionalnu strategiju kako bi se osigurala sustavna i dugoročna rješenja.

Prof. dr. sc. Nenad Bogdanović, dr. med.1,2

1Sveučilišna bolnica Karolinska i Karolinska institut, Stockholm, Švedska

2Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet

Unutarnji prsten prikazuje lijekove u fazi 3 kliničkih ispitivanja, srednji prsten obuhvaća one u fazi 2, dok vanjski prsten predstavlja lijekove u fazi 1 kliničkih ispitivanja.

Lijekovi označeni zelenom bojom su biološki agensi, oni u ljubičastim područjima su male molekule s modifikacijskim učinkom na bolest, agensi u narančastim dijelovima su simptomatski lijekovi usmjereni na poboljšanje kognitivnih funkcija, dok lijekovi u plavim područjima ciljaju ponašajne i neuropsihijatrijske simptome.

Oblik ikone označava populaciju uključenu u ispitivanje, dok boja ikone prikazuje klasu lijeka prema CADRO (engl. Common Alzheimer‘s Disease Research Ontology) sustavu klasifikacije. Prilagođeno prema 7