Uloga rapamicina u liječenju tumora
OGLAS
mTOR (od engl. mammalian target of rapamycin) je serin/treonin protein kinaza koja sudjeluje u reguliranju rasta, proliferacije, pokretljivosti i preživljenju stanice u procesima transkripcije i sinteze proteina, a djeluje i kao inhibitor autofagije. Deregulacija mTOR-om posredovanog prijenosa signala uvelike pridonosi razvitku različitih vrsta tumora.
Rapamicin (sirolimus) je prirodni produkt bakterija; inhibira aktivnost mTOR-a vezanjem na njegov unutarstanični receptor FKBP12 (od engl. FK-binding protein 12). Kompleks rapamicin-FKBP12 veže se potom izravno na FKBP12-rapamicin vezno mjesto unutar mTOR-a. Odobrenjem FDA rapamicin se upotrebljava kao antibiotik i imunosupresiv (za suzbijanje odbacivanja alotransplantata), ali i u liječenju različitih vrsta tumora, poglavito tumora bubrega. Ipak, molekularna događanja vezana uz djelovanje rapamicina još su nepoznata. Pretklinički podaci pokazuju da gubitak aktivnosti tumor supresorskog gena PTEN čini stanice tumora podložnim djelovanju inhibitora mTOR-a.
U pokušaju razjašnjenja molekularnih zbivanja nakon primjene rapamicina, Charles Sawyer i suradnici (PloS, 51:e5, 2008) proveli su malu kliničku studiju faze I u osoba oboljelih od PTEN negativnih glioblastoma. Glioblastom je izabran kao model istraživanja iz nekoliko razloga. Prvo, inaktivacija gena PTEN javlja se u oko 40% oboljelih od glioblastoma. Drugo, kirurško odstranjenje tumora provodi se i kao primarno i kao sekundarno liječenje (nakon relapsa), što omogućava prikupljanje uzoraka tkiva tumora za ispitivanja molekularnih učinaka liječenja. Treće, glioblastomi su visokoproliferativni tumori i dobar su model ispitivanja citostatske aktivnosti, a to je karakteristika rapamicina.
Petnaest pacijenata koji su bili uključeni u ispitivanje primilo je rapamicin prije sekundarnog (nakon relapsa) kirurškog odstranjenja tumora. Nakon oporavka od kirurškog zahvata liječenje rapamicinom je nastavljeno sve dok proliferacija stanica tumora nije zaustavljena. Uzorci tkiva tumora uzeti su za vrijeme i primarnog i sekundarnog odstranjenja tumora. U polovice pacijenata koji su primali rapamicin opaženo je znatno smanjenje proliferacije stanica tumora (u odnosu na tumore osoba koje nisu bile liječene rapamicinom). Jačina smanjenja proliferacije korelirala je s jačinom inhibicije aktivnosti mTOR-a, ali ne i s unutartumorskom koncentracijom rapamicina. Fosforilacija S6 ribosomalnih proteina, nizvodnih efektora djelovanja mTOR-a, bila je smanjena u uzrocima tumora dobivenih nakon sekundarnog odstranjenja tumora, a u usporedbi s početnim uzrocima tkiva tumora. Zanimljivo, jačina smanjenja fosforilacije proteina S6 nije korelirala s intratumorskom koncentracijom rapamicina. Osjetljivost na rapamicin rezistentnih stanica tumora obnovljena je ex vivo kultiviranjem, što upućuje na činjenicu da mehanizam razvitka rezistencije nije posredovan unutarstaničnim mehanizmima, već je u nekih oboljelih osoba naprosto smanjenja dostava rapamicina do stanica tumora.
Kako inhibitori mTOR-a koče negativnu povratnu spregu mTORAKT, autori su također ispitivali aktivnost AKT-a u uzorcima tkiva tumora. Povećanje aktivnosti proteina AKT opaženo je uzorcima nakon druge operacije u 50% pacijenata. Aktivacija AKT-a bila je povezana sa smanjenjem vremena koje je bilo potrebno za progresiju tumora.
Ovo ispitivanje pokazuje važnost ispitivanja isporuke lijeka u stanice tumora. Ipak, potrebna su daljnja istraživanja o djelovanju rapamicina u PTEN deficijentnim tumorima.
OGLASI
