Medix, God. 21 Br. 117 •Razgovor • Javno zdravstvo• 15.07.2015

Doc. dr. sc. Ognjen Brborović: Konoplja za medicinsku primjenu

Autor: Duško Popović

Medicinska upotreba kanabisa sve je prisutnija u svijetu. Iako je od prvih međunarodnih iskustava prošlo više od pedeset godina, u Hrvatskoj još nije u potpunosti zakonski pa ni medicinski regulirana. Porast upotrebe, ali i uvjerenja sve većeg broja pacijenata da je riječ o važnom sredstvu za ublažavanje boli i tegoba, a možda i za liječenje pojedinih bolesti, u suprotnosti je s činjenicom da se i teško oboljelima još uvijek prijeti sudskim progonom i zatvorskim kaznama. Zadaća Povjerenstva za medicinsku upotrebu kanabisa je predložiti rješenja kojima će se izbjeći takve dvojbe. Bitni se pomaci očekuju već ove jeseni, a više o svemu za „Medix“ je rekao doc. dr. sc. Ognjen Brborović, predsjednik Povjerenstva.

OGLAS

Priča o medicinskoj marihuani stara je više od pola stoljeća – još 1961. godine pod pokroviteljstvom UN-a usvojena je Konvencija o opojnim drogama, koju su potpisale 73 zemlje, među njima i Jugoslavija. Njen je sastavni dio i Popis opojnih droga, na kojem je kanabis uvršten u prvu skupinu, a te su droge, odnosno biljke i supstancije, tada prepoznate kao sredstva najjačega ovisničkog potencijala, ali bez ikakvih medicinskih svojstava. Stoga je za njihovu upotrebu predviđena stroga kontrola; iako je Konvencijom navedeno da je upotreba droge u medicinske svrhe nužna i ne smije biti bezrazložno ograničena, za kanabis je istodobno ta upotreba stavljena ad acta, činilo se bar za idućih trideset godina. No, sud je već 1976. godine odobrio Robertu Randallu u SAD-u korištenje kanabisa za liječenje glaukoma, a otkrićem kanabinoidnih receptora u hipokampusu i bazalnim ganglijama (Miles Herkenham, National Institute of Mental Health) početkom devedesetih upotreba kanabisa u medicini dobiva na važnosti. U Europi se spoznaja o medicinskom djelovanju marihuane širi u prvoj polovici devedesetih, ponajviše zaslugom nizozemske ministrice zdravstva Els Borst. Do danas je medicinska upotreba kanabisa dopuštena u dvanaest država EU-a, u više od pola država SAD-a, a očekuje se da uskoro bude dopuštena i u Hrvatskoj.

O navedenoj temi razgovarali smo s doc. dr. sc. Ognjenom Brborovićem, dr. med., predsjednikom Povjerenstva za medicinsku upotrebu kanabisa Ministarstva zdravlja Republike Hrvatske.

MEDIX: Kakvo je stanje medicinske upotrebe kanabisa u Hrvatskoj?

DOC. BRBOROVIĆ: Zagovaranjem pojedinih aktivista i nevladinih organizacija, unatrag deset godina, u Hrvatskoj je stvorena klima velikih očekivanja od medicinske upotrebe kanabisa. Iz perspektive pacijenata postoji uvjerenje o čudotvornosti kanabisa i gotovo vrijedi pravilo „što je teža bolest, to je učinak kanabisa jači“. Moglo bi se reći da su očekivanja vrijedna naziva panaceje. Iz perspektive znanosti i medicine, dokazi su anegdotalni ili nedovoljno potkrijepljeni istraživanjima. Iz perspektive zdravstvenog sustava, situacija je neodrživa. Financiranje liječenja kanabisom iz sredstava prikupljenih zdravstvenim doprinosima zaposlenih nije prioritet, a neposredna prijetnja sudskim progonom i zatvorskim kaznama teško oboljelih je nedopustiva. Osnivanje Povjerenstva za medicinsku upotrebu kanabisa prvi je korak Ministarstva zdravlja koji bi trebao pružiti odgovore na niz važnih praktičnih pitanja.

MEDIX: Kakva su dosadašnja iskustva u svijetu?

DOC. BRBOROVIĆ: U siječnju 2015. 12 zemalja Europske unije omogućilo je upotrebu kanabisa u medicinske svrhe, a među njima su Austrija, Češka, Finska, Francuska, Italija, Nizozemska, Njemačka, Portugal, Rumunjska, Slovenija, Španjolska i Velika Britanija. Sve su, kao i Hrvatska, potpisnice Jedinstvene konvencije UN-a o opojnim drogama iz 1961., Konvencije UN-a o psihotropnim tvarima iz 1971. te Konvencije UN-a protiv nedopuštenog prometa psihotropnim supstancijama iz 1988. godine. Konvencije su sastavljene kako bi suzbile zloupotrebe droga i ujednačile pristup tom problemu na globalnoj razini. U preambuli konvencije izričito dopuštaju upotrebu droga u medicinske svrhe, a Konvencija iz 1971. jasno propisuje da „upotreba droge u medicinske svrhe jest nužna i ne smije biti bezrazložno ograničena“.

Promijeniti postojeće zakonodavstvo

MEDIX: Kako je pak u Hrvatskoj?

DOC. BRBOROVIĆ: Uvažavajući najnovije znanstvene i medicinske spoznaje te činjenicu da bolesnici u Hrvatskoj kupuju kanabis na crnom tržištu, smatramo nužnim regulirati uzgoj, preradu, promet i propisivanje kanabisa u medicinske svrhe. Potrebno je promijeniti postojeće zakonodavstvo, dopuniti Zakon o suzbijanju zlouporabe droga, upotrebu kanabisa izjednačiti s opijumskim makom, a isto predvidjeti i za druge biljke za koje se pokaže da imaju ljekovito djelovanje, izmjestiti kanabis iz I. skupine droga po Konvenciji iz 1971. u skupinu II. ili III., kako bi se promijenila odredba po kojoj se droge mogu koristiti samo u veoma ograničene medicinske svrhe, uvesti efikasne mehanizme kontrole, dakle omogućiti upotrebu kanabisa u medicinske svrhe, a spriječiti zloupotrebe. Previsoka cijena medicinskog kanabisa također može učiniti lijek nedostupnim pacijentima.

MEDIX: Kako bi to trebalo izgledati u praksi?

DOC. BRBOROVIĆ: Ljekarnička praksa poznaje magistralne i galenske pripravke koji su regulirani Pravilnikom o mjerilima za razvrstavanje lijekova te o propisivanju i izdavanju lijekova na recept. Magistralni pripravak je lijek izrađen u laboratoriju ljekarne za određenog bolesnika prema receptu liječnika, prema standardnoj recepturi iz stručnih farmaceutskih priručnika ili farmakopeje, a galenski pripravak je lijek izrađen u laboratoriju ljekarne ili u galenskom laboratoriju prema postupku izrade u važećoj farmakopeji ili prema standardnoj recepturi iz stručnih farmaceutskih priručnika te normama dobre prakse za galenske laboratorije. Predlažemo izradu takvih pripravaka na bazi medicinske konoplje, što bi bila prijelazna faza dok farmaceutska industrija ne registrira lijekove koji sadrže THC i druge kanabinoide. Kako bi se osigurala njihova učinkovita i sigurna primjena, ljekoviti pripravci, ali i biljna sirovina iz koje se izrađuju, moraju udovoljavati farmaceutskim kriterijima kvalitete te biti standardizirani na udio glavnih kanabinoida. Predlažemo njihovu primjenu u precizno doziranim pripravcima za medicinsku inhalaciju i oralnu primjenu.

MEDIX: Pritom, naravno, valja osigurati najviše standarde.

DOC. BRBOROVIĆ: Europska farmakopeja propisuje za ljekovite biljne sirovine određivanje pesticida, teških metala, mikotoksina (aflatoksina, ohratoksina), mikrobiološkog te radioaktivnog onečišćenja. Mikrobiološka kakvoća mora biti sukladna farmakopejskom zahtjevu 04/2010:50108, a pojedine razine definiraju se ovisno o načinu ekstrakcije ili primjene ljekovite biljne sirovine. Za medicinsku inhalaciju, standardizirani biljni materijal (osušeni cvatući vršni dijelovi biljke) važe se u ljekarni na pojedinačne doze spremne za uporabu. Pojedinačna pakiranja su magistralni pripravak propisan za određenog bolesnika i izdaje se na liječnički recept. Za izradu oralnoga ljekovitog pripravka potrebno je prethodno provesti ekstrakciju biljnog materijala.

Zakonodavna regulativa i rad Povjerenstva

MEDIX: Što još treba učiniti u zakonodavnoj domeni?

DOC. BRBOROVIĆ: Da bi se omogućilo izdavanje marihuane na recept, potrebno je promijeniti neke odredbe Pravilnika o mjerilima za razvrstavanje lijekova te propisivanju i izdavanju lijekova na recept tako da THC (lijekovi, magistralni i galenski pripravci koji sadrže tetrahidrokanabinol, dronabinol i nabilon) bude unijet u Prilog III. (popis psihotropnih tvari za koje se ne vode očevidnici o drogama i psihotropnim tvarima) te da se članak 45. tog pravilnika promijeni tako da farmaceutski oblik opisan u Točki 8 bude definiran na način omogućavanja korištenja i medicinskim inhalatorima. Ministarstvo zdravlja treba u suradnji s Hrvatskom ljekarničkom komorom dati prijedlog nadopune tih članaka te, kako bi se osiguralo stavljanje konoplje za medicinsku primjenu u promet, uputiti zahtjev Hrvatskoj ljekarničkoj komori za uvrštavanjem magistralnih i galenskih pripravaka konoplje za medicinsku primjenu na listu postojećih galenskih i magistralnih pripravaka.

MEDIX: Koji su zadaci Povjerenstva?

DOC. BRBOROVIĆ: Povjerenstvo u čijem radu sudjeluju i prof. dr. sc. Sanda Vladimir Knežević, Tea Strbad, prof. dr. sc. Slavko Sakoman, dr. med., mr. sc. Dubravko Klarić, prof. dr. sc. Josip Čulig, prof. dr. sc. Hrvoje Tiljak, dr. sc. Stribor Marković, Saša Bajlo, prof. dr. sc. Vlado Trkulja, uza sve ostale aktivnosti redovito, najmanje svakih pola godine, razmatra nove znanstvene dokaze te predlaže nadopune ili izmjene postojećih smjernica. Temeljem podataka prikupljenih do svibnja 2015. posebno ističe da niti za jedan pripravak čiji se terapijski princip temelji na aktivaciji kanabinoidnih receptora, bio „industrijski“ ili „magistralan“, sintetski analog ili „ekstrakt kanabisa“, nije dokazano da je sposoban zaliječiti ili trajno izliječiti malignu bolest. Sve se preporuke odnose samo na striktno navedene indikacije, pa se pripravci ne preporučuju kod drugih bolesti koje uzrokuju kaheksiju/anoreksiju, spasticitet ili umjerenu do srednje tešku bol. Preporučeni pripravci pridodaju se drugim medicinski indiciranim intervencijama/lijekovima kao add-on terapija te se ne preporučuje ukidanje drugih oblika liječenja kod uvođenja ovih pripravaka.

Kada preporučiti pripravak kanabisa

MEDIX: Za koje bolesti su napravljene analize objavljenih znanstvenih radova o djelovanju kanabinoida/ kanabisa?

DOC. BRBOROVIĆ: Kod multiple skleroze niti za jedan pripravak čiji se terapijski princip temelji na aktivaciji kanabinoidnih receptora nije pokazano da utječe na progresiju, niti u kliničkom niti u morfološkom smislu (broj i dinamika lezija). Međutim, za neke je pripravke pokazano da ublažavaju neke od simptoma MS-a. Povjerenstvo smatra da se za indikaciju „simptomatsko ublažavanje spasticiteta u bolesnika koji boluju od multiple skleroze kojima spasticitet nije adekvatno kontroliran konvencionalnom terapijom“ može preporučiti kao terapijska opcija pripravak kanabisa.

Niti za jedan pripravak čiji se terapijski princip temelji na aktivaciji kanabinoidnih receptora nije pokazano da utječe na progresiju maligne bolesti, ali je za neke pripravke pokazano da ublažavaju neke simptome. Povjerenstvo smatra da se za indikaciju „u bolesnika s uznapredovalom/ terminalnom malignom bolešću i kroničnom umjerenom do srednje teškom boli“ može preporučiti pripravak kanabisa. Povjerenstvo je stava da se za indikaciju „ublažavanje mučnine i povraćanja u bolesnika s malignim bolestima koji primaju emetogenu terapiju (antitumorski lijekovi, zračenje)“ može preporučiti pripravak kanabisa.

Isto tako, niti za jedan pripravak čiji se terapijski princip temelji na aktivaciji kanabinoidnih receptora nije pokazano da utječe na progresiju AIDS-a ili infekciju HIV virusom, ali je za neke pripravke pokazano da ublažavaju neke simptome AIDS-a. Povjerenstvo misli da se za indikaciju „u liječenju kaheksije/anoreksije u HIV/AIDS bolesnika“ može preporučiti pripravak kanabisa.

Kod ostalih neuroloških oboljenja niti za jedan pripravak čiji se terapijski princip temelji na aktivaciji kanabinoidnih receptora nije jasno pokazano da utječe na progresiju ili smanjenje simptoma koreje u Huntingtonovoj bolesti, cervikalnoj distoniji, Touretteovom sindromu, levodopom induciranoj diskineziji u Parkinsonovoj bolesti te konvulzivnim stanjima – epilepsiji – pa je Povjerenstvo zauzelo stav da se u spomenutim bolestima ne može preporučiti pripravak kanabisa.

Povjerenstvo je upoznato s registracijom lijeka Epidolex (GW Pharamceuticals) koji je sastavom ekstrakt kanabisa s 98% udjelom CBDa (kanabidiol), za liječenje Dravetovog sindroma (dječjeg epileptičkog sindroma), čime je Europska agencija za lijekove prihvatila „kanabidiolski CBD princip“. Smatramo da se u opisanoj indikaciji može preporučiti pripravak kanabisa ukoliko spomenuti lijek neće biti dostupan u Hrvatskoj.

Međutim, niti za jedan pripravak čiji se terapijski princip temelji na aktivaciji kanabinoidnih receptora nije pokazano da utječe na progresiju ili ublažavanju simptoma psihoza, psihotičnih stanja, shizofrenije te anksioznih poremećaja, depresivnih poremećaja ili PTSP-a. Povjerenstvo je zauzelo stav da se u spomenutim bolestima ne može preporučiti pripravak kanabisa.

Metode rada

MEDIX: Ima li razmimoilaženja u stavovima članova Povjerenstva?

DOC. BRBOROVIĆ: Većinu odluka Povjerenstvo je donijelo jednoglasno, ali zna se dogoditi da rasprave budu veoma sadržajne. Odluke se ponekad donesu s jednim ili dva suzdržana glasa, ali još nikada nismo imali glas protiv, što je po meni dokaz da iza svakog člana stoji dug i promišljen rad na razmatranju svakog pitanja i da dobro funkcioniramo kao cjelina. Neposredno je pred nama pomno praćenje potencijala kanabisa u liječenju teškog poremećaja spavanja kod osoba s PTSP-om, a pojedini članovi Povjerenstva stalno predlažu i nova pitanja.

MEDIX: Koji su planovi za budućnost?

DOC. BRBOROVIĆ: Osobno sam izuzetno zainteresiran za stvaranje fonda iz kojeg bi se financirala buduća klinička istraživanja kanabisa, te razna tehnička pitanja poput pisanja prijava etičkim odborima, osiguranje kvalitete istraživanja ili dodatne edukacije o tom području. U Hrvatskoj nemamo jasno profilirano područje istraživanja u kojem možemo biti ravnopravni sa zapadnim zemljama i ukoliko pravovremeno poduzmemo sve potrebne mjere smatram da nam istraživanje kanabisa može pružiti jednu takvu šansu.

Doc. dr. sc. Ognjen Brborović, dr. med., s Katedre za socijalnu medicinu i organizaciju zdravstvene zaštite Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, predsjednik je Povjerenstva za medicinsku upotrebu kanabisa Ministarstva zdravlja Republike Hrvatske. Povjerenstvo u čijem radu sudjeluje još devet istaknutih stručnjaka, uza sve ostale aktivnosti redovito, najmanje svakih pola godine, razmatra nove znanstvene dokaze te predlaže nadopune ili izmjene postojećih smjernica

Posebno valja naglasiti građansku hrabrost i odlučnost pojedinaca, oboljelih i članova obitelji te pripadnika pojedinih nevladinih udruga koji su se godinama zalagali za pokretanje zakonskog rješavanja medicinske upotrebe kanabisa, time i za osnivanje Povjerenstva, te veliku ulogu medija, ističe Brborović

Dugo smo bili suočeni s mišljenjem, pa i unutar struke, da je kanabis tek opojna droga čije uzimanje proizvodi ovisnost i različite neželjene nuspojave. Sada su potrebna brojna istraživanja, na dokazima utemeljene spoznaje i usklađivanja znanstvenih dosega i rezultata sa zakonskom regulativom kako bi se promijenila percepcija i način razmišljanja (što je uvijek najteži zadatak) i kako bi se utvrđene pozitivne vrijednosti počele primjenjivati na korist onih pacijenata i u terapiji onih bolesti gdje zaista mogu pomoći. Naš je čvrsti stav da smo na dobrom putu, naveo je Brborović

Registrirani lijekovi na bazi kanabinoida

CESAMENT (nabilone) sintetski je kanabinoid za oralnu primjenu, koji je odobrio FDA (SAD). Analogan je dronabinolu, a slobodno dostupan u Kanadi pod trgovačkim imenom Cesament, koji proizvodi tvrtka Valeant. Dobio je odobrenje FDA-a za buduću dostupnost u SAD-u, na razini II. kontroliranih supstancija. Indikacije su liječenje mučnine i povraćanja povezanih s kemoterapijom koja se primjenjuje kod malignih bolesti, i to kod bolesnika koji nisu odgovarajuće reagirali na konvencionalnu antiemetsku terapiju (od 18 do 65 godina).

MARINOL (dronabinol) sintetski je THC za oralnu primjenu, koji je odobrio FDA. Dostupan je kao lijek na recept u nekoliko država, uključujući SAD, Nizozemsku i Njemačku. U SAD-u je tretiran kao nenarkotička droga s vrlo slabim rizikom za fizičku i mentalnu ovisnost, propisan na recept, a na tzv. je popisu III. kontroliranih supstancija. Indikacije su liječenje anoreksije povezane s gubitkom težine kod bolesnika s AIDS-om te mučnina i povraćanje povezano s kemoterapijom kod bolesnika s malignom bolesti kod kojih standardna antiemetska terapija nije bila učinkovita.

SATIVEX (THC+CBO) odobreni je lijek od kanabinoida biljnoga porijekla, u obliku raspršivača za usta (oralnog spreja), koji sadrži tetrahidrokanabinol zajedno s kanabidiolom (fitokanabinoidi delta- 9-tetrahidrokanabionol (THC) i kanabinol (CBD), a proizvodi se u potpuno standardiziranoj formulaciji, ne samo ključnih aktivnih komponenti, već svih tih kompleksnih ekstrakata. Proizvodi ga britanska biofarmaceutska kompanija GW Pharmaceuticals, i to je prvi lijek u svijetu baziran na kanabisu. Prema podacima iz baza koje su dostupne HALMEDu, lijek je u prometu u Njemačkoj, Austriji, Velikoj Britaniji, Danskoj, a navode se i Kanada i Švicarska. Sativex je u zemljama Europske unije registriran MRP postupkom (postupak međusobnog priznavanja opisan na stranicama HALMED-a). Indiciran je za liječenje i poboljšanje simptoma kod odraslih bolesnika sa srednje do teškim spasticitetom zbog multiple skleroze, i to kod bolesnika koji nisu adekvatno odgovorili na drugu antispastičku terapiju i kod kojih dođe do značajnog poboljšanja u liječenju spasticiteta za vrijeme inicijalne terapije.

Maloprodajna cijena, prema stranici www.Codifa.it od 1. siječnja 2014., za tri bočice od 10 mL iznosi 655,38 €, dok je u španjolskoj publikaciji „Catalogo de Medicamentos“, u zadnjem elektroničkom izdanju objavljenom 3. ožujka 2014. godine maloprodajna cijena za tri bočice od 10 mL 510,55 €. Prema navedenim podacima, prosječna usporedna cijena lijeka Sativex za tri bočice od 10 mL je 3127,49 kn.

Lijekovi Cesamet, Marinol i Sativex ne posjeduju važeće odobrenje za stavljanje u promet na teritoriju Hrvatske. Sativex je registriran MRP postupkom u Velikoj Britaniji, ali Hrvatska nije bila među zemljama koje su bile uključene u postupak. Za navedene lijekove nisu predani zahtjevi za stavljanje u promet u Hrvatskoj.

EPIDOLEX je najnoviji lijek registriran 2015. godine. Lijek je u injekcijama koje sadrže ekstrakt kanabisa s 98% udjelom CBD-a (kanabidiol), a koristi se za liječenje iznimno rijetkog Dravetovog sindroma (dječjeg epileptičkog sindroma). Cijena nije poznata, no budući da spada u skupinu lijekova siročića (orphan drugs) cijena godišnje terapije može iznositi više tisuća eura.