MEDIX, God. 23 Br. 127/128  •  Novost  •  Molekularna medicina HR ENG

Šećerna bolest oštećuje srce fetusa

PriroÄ‘ene bolesti srca najčešÄ‡i su oblik defekata u novoroÄ‘enčadi. DogaÄ‘aju se i pojavljuju u jednom od 100 fetusa/novoroÄ‘enčeta. Ukoliko se defekti ne korigiraju, najčešÄ‡e operativnim zahvatom, mogu uzrokovati fatalni ishod po dijete. Iako genetski mehanizmi igraju veliku ulogu u razvoju priroÄ‘enih bolesti srca, vodeći negenetski rizični čimbenik za razvoj bolesti srca je majčina hiperglikemija za vrijeme trudnoće. Ako trudna majka ima slabo kontroliranu šećernu bolest s brzo fluktuirajućim razinama šećera, pet puta je veća vjerojatnost roÄ‘enja djeteta s bolesti srca nego u zdravoj populaciji trudnica. Nažalost, još uvijek je nedovoljno poznato zašto je tako. Što je uzrok povezanosti majčine hiperglikemije i malformacija srca fetusa?

Metaboličko okruženje jedna je od negenetičkih odrednica stanične proliferacije i diferencijacije. Stanice imaju različite metaboličke karakteristike ovisno o njihovom stadiju diferencijacije, a metaboliti koje koriste ne služe isključivo kao izvor energije, već i kao kritični regulator samoobnavljanja i diferencijacije matičnih i progenitorskih matičnih stanica.

Kardiomiociti mijenjaju supstrat kojim dobivaju energiju za vrijeme kasnog embrionalnog i neonatalnog stadija. Glukoza je glavni izvor energije za vrijeme ranog stadija razvoja. Oksidativna fosforilacija je niska, do E10,5 (embrionalnog stadija 10,5 dana) srca koje se razvija u glodavaca, a potom naglo raste između dana E10,5 i E14,5. To se događa istovremeno s brzim sazrijevanjem struktura mitohondrija u embrionalnim kardiomiocitima.

Brzo nakon roÄ‘enja, oksidacija masnih kiselina postaje dominantan izvor ATP-a. Ta se metabolička promjena dogaÄ‘a kao posljedica promjena u ekspresiji metaboličkih enzima. Ipak, još je uvijek nepoznato je li i kako te metaboličke promjene, povratno, reguliraju diferencijaciju kardiomiocita.

 

Nalazi ukazuju da visoka razina glukoze usporava sazrijevanje kardiomiocita, što pomaže objašnjenju zašto novoroÄ‘enčad majki koje boluju od šećerne bolesti imaju veće izglede za razvoj priroÄ‘enih bolesti srca

 

U časopisu „eLife“ objavljen je članak (DOI: 10.7554/eLife.29330) u kojem znanstvenici opisuju kako visoke razine glukoze ubrzavaju diobu kardiomiocita, ali pritom usporavaju njihovu diferencijaciju.

Za razjašnjenje pojave upotrijebljeni su kardiomiociti dobiveni iz pluripotentnih matičnih stanica čovjeka, a potom i in vivo model dijabetičnih miševa. Kardiomiociti su izlagani različitim količinama glukoze. Stanice koje su bile izložene malim količinama glukoze sazrijevale su normalno, a one izložene visokoj razini glukoze sazrijevale su vremenski kasnije ili uopće nisu sazrijevale, već su se umjesto toga pojačano dijelile i tako stvarale dodatni broj nezrelih kardiomiocita. Isto se dogaÄ‘alo i in vivo u fetusima miševa sa šećernom bolesti.

Nalazi ukazuju da visoka razina glukoze usporava sazrijevanje kardiomiocita, što pomaže objašnjenju zašto novoroÄ‘enčad majki koje boluju od šećerne bolesti imaju veće izglede za razvoj priroÄ‘enih bolesti srca.

Ali, zašto je tako? Glukoza se može metabolizirati brojnim kataboličkim i anaboličkim putovima, uključujući glikolizu, oksidativnu fosforilaciju i pentoza fosfatni (PPP) i heksozamin biosintetski put. Pokusi su pokazali da je učinak visoke razine glukoze na pojačanu diobu stanica, ali i njihovo usporeno ili dokinuto sazrijevanje, regulirano pojačanom biosintezom deoksiribonukleotida PPP metaboličkim putem. Dodatna količina nukleotida sprječava sazrijevanje kardiomiocita, odnosno potiče mitotičku aktivnost stanica.

Pokazano je da je iskoristivost glukoze drastično smanjena za vrijeme kasne trudnoće i ranog postnatalnog razdoblja. Izlaganje visokim razinama glukoze u mišjem modelu dijabetične trudnoće rezultiralo je pojačanim mitozama i odgoÄ‘enim sazrijevanjem fetalnih kardiomiocita in vivo.

Iako se smatra da je pojačana ishrana bolja za stanicu, ovdje se događa upravo suprotno.

Korigiranjem razine glukoze na točnu mjeru za vrijeme razvoja može se ograničiti proliferacija stanica, što ih onda potiče na sazrijevanje, a to čini mišić srca jačim.

Ta spoznaja može uvelike pridonijeti poboljšanju metoda stvaranja kardiomiocita iz matičnih stanica. Danas se primjenom većine protokola za in vitro stvaranje kardiomiocita dobivaju nezreli kardiomiociti. Ako se u protokole uvede način reguliranja pentoza fosfatnog puta, to bi moglo pomoći stvaranju zrelih kardiomiocita, koji bi se mogli upotrebljavati u regenerativne svrhe.