Prof. dr. sc. Marina Šprem Goldštajn: Mjesto i uloga HNL-a u liječenju menopauzalnih tegoba i zaštiti kardiovaskularnog zdravlja

---

Nove kliničke smjernice za dijagnostiku i liječenje kardiovaskularnih bolesti u postmenopauzi, tijekom trudnoće i drugim ginekološkim stanjima, nastale su kao konsenzus više različitih društva Hrvatskog liječničkog zbora, a naglasak stavljaju upravo na korištenje menopauzalne hormonske terapije (MHT) u svrhu poboljšanja kvalitete života i radne sposobnosti žena s teškim simptomima menopauze. Pritom poseban oprez treba posvetiti procjeni pojedinačnoga kardiovaskularnog rizika, uzevši u obzir da i neki simptomi karakteristični za menopauzu, poput palpitacija, valova vrućine (valunga), glavobolje, umora i poremećaja spavanja mogu biti znaci arterijske hipertenzije u žena te dobi. Prema novim smjernicama, MHT se ne bi trebao primjenjivati u žena bez klimakteričnih smetnji, a u žena s izraženom simptomatologijom za sigurnost primjene presudne su doza i vrsta MHT režima te dob u kojoj počinje liječenje. Više o tome rekla je za „Medix“ predsjednica Hrvatskog društva za menopauzu, prof. dr. sc. Marina Šprem Goldštajn.

MEDIX: Na koji način se definiraju premenopauza, perimenopauza, menopauza i postmenopauza?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Sve su to dijelovi tzv. klimakteričnog razdoblja u životu žene koji je obilježen hormonskim promjenama i prilagodbom na njih, s ciljem postizanja što bolje kvalitete života. Imajući na umu da žena gotovo trećinu svog života provodi u tom, hormonski nepovoljnom razdoblju, važno je posvetiti punu pozornost svim promjenama i primjereno intervenirati nizom mjera, od promjene životnih navika do primjene hormonskih i nehormonskih mogućnosti liječenja.

Menopauza označava zadnju menstruaciju u životu žene. Dijagnoza se postavlja retrogradno, nakon godinu dana od potpunog izostanka menstruacijskih krvarenja. Dob nastupa menopauze se nije promijenila unatoč tomu što je očekivano trajanje života žene dulje: nastupa oko 50. godine života i najvećim dijelom je genetski determinirana, točnije određena nastupom menopauze u najbližih srodnica.

 

Vrsta, doza i trajanje primjene HNL-a ovise o nizu faktora: o individualnom rizičnom profilu, rizičnim faktorima u osobnoj i obiteljskoj anamnezi, dobi pacijentice te riziku za razvoj venskih tromboembolijskih incidenata, raka dojke i kardiovaskularnih bolesti, naglašava prof. dr. sc. Marina Šprem Goldštajn

---

Dvije su ključne fiziološke promjene, jedna je progresivan gubitak folikula u jajnicima, te druga – posljedični pad vrijednosti estrogena u serumu i različitim tkivima u ženskom organizmu. I dok se reproduktivnom razdoblju 95% estrogena sintetizira u jajnicima, u perimenopauzalnom najvećim dijelom estrogeni nastaju perifernom konverzijom u masnom tkivu i mišićima.

Perimenopauza je tranzicijsko razdoblje karakterizirano postupnim izostankom normalnih ovulacijskih ciklusa do jednu godinu nakon menopauze. Počinje otprilike dvije do osam godina prije menopauze s prosječnom dobi nastupa oko 46. godine života. Postmenopauza nastupa nakon zadnje menstruacije u životu i dijeli se na ranu postmenopauzu i tzv. senij.

MEDIX: U tom životnom razdoblju postoji visok rizik nastanka nekih bolesti.

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Tako je. Osim menopauzalnih simptoma, visok je rizik od nastanka osteoporoze, neuroloških bolesti kao što su Alzheimerova bolest i senilna demencija, ali i kardiovaskularnih bolesti, koje mogu ne samo smanjiti kvalitetu života već i izravno ugroziti zdravlje žene. Stoga je važno što ranije, dakle u perimenopauzalnom razdoblju, informirati pacijenticu o mogućim rizicima te ranim, srednjoročnim i dugoročnim posljedicama estrogenog deficita na zdravlje.

Upravo rano prepoznavanje manjka estrogena i posljedičnih simptoma mogu omogućiti pravovremeni početak liječenja niza subjektivnih smetnji i ozbiljnih bolesti. Posebice treba napomenuti da postoje žene koje su zbog prijevremene ovarijske insuficijencije ili uslijed učinka npr. citotoksičnih lijekova ušle u tzv. prijevremenu menopauzu, dakle prije 35. godine života, i u kojih su menopauzalni simptomi dramatičniji i intenzivniji u odnosu na žene koje su ušle u tzv. prirodnu ili očekivanu menopauzu oko 50. godine života. Te žene, zbog visokog rizika skeletnih i kardiovaskularnih komplikacija, predstavljaju kandidate za ranu i dugotrajnu primjenu hormonskoga nadomjesnog liječenja.

MEDIX: Kada govorimo o perimenopauzi, koje se smetnje kod žena najčešće javljaju i na koji ih način adekvatno kupirati?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Često govorimo o perimenopauzi kao zrcalnoj slici adolescencije. Oba razdoblja se manifestiraju sličnim simptomima, naročito neredovitim i nepravilnim menstruacijskim ciklusima. U perimenopauzalnom razdoblju prvi znak promjena su neredoviti menstruacijski ciklusi. I to će biti prvi signal upozorenja zbog kojih će žena zatražiti pomoć liječnika. Gotovo trećina svih pacijentica dolazi ginekologu zbog nenormalnih materničnih krvarenja, koja čine gotovo 70% svih konzultacija u peri i postmenopauzi. Ciklusi koji su do tada bili redoviti postaju neredoviti i često se žene žale na dugotrajna iscrpljujuća krvarenja.

Nenormalna maternična krvarenja mogu imati strukturnu i hormonsku etiologiju. Stoga je važno uputiti pacijenticu na pregled kako bi se razjasnilo radi li se o strukturnim poremećajima kao što su miomi ili polipi, ili pak tipičnim i najčešćim anovulacijskim ciklusima u kojima nema dovoljno vlastitog progesterona, hormona koji oponira djelovanju estrogenih hormona. Važno je isključiti ozbiljnu patologiju kao što su karcinom ili atipična hiperplazija endometrija.

U dijagnostici nenormalnih uterinih krvarenja kao zlatni standard koristimo endometrijsku biopsiju uz histeroskopiju, operativni zahvat kojim možemo ne samo vizualizirati promjenu, već je i eliminirati. Popularna frakcionirana kiretaža, kao rutinski dijagnostički postupak, odlazi u povijest. U liječenju nepravilnih krvarenja koristi se hormonsko ili nehormonsko liječenje te u konačnici kirurški pristup koji, ovisno o etiologiji, uključuje endometrijsku ablaciju, histeroskopsku ablaciju polipa i mioma i u konačnici histerektomiju.

MEDIX: Što možemo primijeniti za ublažavanje izrazitih premenstrualnih tegoba koje se znaju pojavljivati u toj dobi – nesanica, nervoza, glavobolje?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Nesanica, nervoza ili glavobolje u perimenopauzalnom razdoblju dio su premenstrualnog sindroma koji zbog anovulatornih ciklusa može biti izraženiji. U tom životnom razdoblju, PMS (predmenstrualni sindrom) može se rješavati korištenjem oralne hormonske kontracepcije kao sigurne opcije ne samo za suzbijanje PMSa već i moguće neželjene trudnoće. Osim toga, preporučuju se promjene životnih navika kao što su tjelovježba, prestanak pušenja, smanjenje unosa alkohola, uvođenje kalcija i vitamina B, omega-3 kiselina u prehranu ili multivitaminskih preparata.

MEDIX: Kako najbolje regulirati nepravilne cikluse u premenopauzi?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Temelj dobrog liječenja je primjerena dijagnostika mogućih uzroka nepravilnih materničnih krvarenja u perimenopauzi. Najčešće se radi o anovulacijskim krvarenjima koja nisu uzrokovana anatomskim defektom. U tom slučaju preporučujemo ekspektativan pristup ili korištenje medikamenata u regulaciji redovitosti ciklusa.

Farmakološko liječenje se preporučuje, prema NICE smjernicama iz 2018., ako ne detektiramo uzročnu etiologiju, točnije ako anamneza ili pregled ukazuju na nizak rizik mioma, abnormalnosti materišta, histološke abnormalnosti ili adenomioze.

Prvu liniju hormonskog liječenja čine oralna hormonska kontracepcija, hormonsko nadomjesno liječenje ili ciklička primjena gestagenskih preparata. Od nehormonskih preparata koriste se traneksamična kiselina i nesteroidni antireumatici, posebice kod perimenopauzalnih žena oboljelih od raka dojke. Korištenje ulipristal-acetata u liječenju nenormalnih materničnih krvarenja još je uvijek off label indikacija s nepoznatim dugoročnim učinkom na endometrij. U slučaju neuspjeha hormonskih i nehormonskih oblika liječenja, kao i u slučaju strukturnih poremećaja genitalnog trakta kao što su polipi, miomi ili adenomioza, dolazi u obzir kirurško liječenje.

 

Na 11. hrvatskom kongresu o ginekološkoj endokrinologiji, humanoj reprodukciji i menopauzi s međunarodnim sudjelovanjem, održanom na Brijunima od 7. do 10. rujna 2017. godine, predstavljene su nove smjernice za menopauzalnu medicinu i tematski broj „Medixa“ o hormonskom nadomjesnom liječenju („Medix“ br. 126, op. ur.). Uz prof. dr. sc. Marinu Šprem Goldštajn, sekcijom su predsjedavali Dražen Postružnik, dr. med., konzultant o ženskom zdravlju, Monako, te doc. dr. sc. prim. Ivan Fistonić, član savjetodavnog odbora Europskog društva za menopauzu i andropauzu (na slici slijeva)

---

Polipi endometrija ili vrata maternice su u 95% benignog karaktera, no treba napomenuti kako je niz opservacijskih istraživanja, na više od 10.000 žena, pokazao da je rizik malignosti veći kod postmenopauzalnih žena (5,4 vs 1,7%) te da je rizik malignosti veći kod onih koje krvare (4,2 vs 2,2%). Isto tako, važno je napomenuti da polipi mogu spontano regredirati, ali su i skloni recidivima.

MEDIX: Kada u slučaju nepravilnih krvarenja u premenopauzi napraviti patohistološku verifikaciju endometrija, a kada cikluse regulirati gestagenom?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Patohistološka verifikacija endometrija nužna je u perimenopauzalnih žena s nenormalnim krvarenjima u kojih sumnjamo, na temelju anamnestičih podataka, ginekološkog i ultrazvučnog pregleda, na patologiju endometrija kao što je hiperplazija ili karcinom endometrija. Posebice u žena s prekomjernom tjelesnom težinom i onih s komorbiditetom kao što je na primjer dijabetes moramo posumnjati da u pozadini nepravilnog krvarenja leži patologija endometrija.

U slučaju da ne detektiramo uzročnu etiologiju, točnije ako anamneza ili pregled ukazuju na nizak rizik mioma, abnormalnosti materišta, histološke abnormalnosti ili adenomioze, možemo se odlučiti za primjenu gestagena, najčešće medroksiprogesteron acetata, u regulaciji menstruacijskih ciklusa.

MEDIX: Na koji način tretirati valunge koji se javljaju uz održane cikluse?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Valunzi vrućine su jedno od najčešćih obilježja menopauzalnih događanja. U perimenopauzalnom razdoblju se uz nenormalna uterina krvarenja mogu pojaviti i valunzi vrućine. Kako intervenirati, ovisi o hormonskom statusu pacijentice. Glavni hormonski pokazatelj početnih menopauzalnih promjena je porast razine gonadotropina uz još dostatnu razinu estrogenih hormona. U tom razdoblju hormoni su skloni varijacijama te je preporuka da prije odluke o terapiji pacijentica napravi hormonski status kroz tri ciklusa.

Ukoliko su bazalne vrijednosti gonadotropina kroz tri ciklusa povišene, dokazano možemo reći pacijentici da je u perimenopauzi te joj za suzbijanje valunga preporučiti sekvencijske oblike hormonskog nadomjesnog liječenja. Takvim oblikom liječenja regulirat ćemo menstruacijske cikluse u tom tranzicijskom razdoblju, a ujedno i suzbiti vazomotorne smetnje.

MEDIX: Kada ima smisla početi hormonsko nadomjesno liječenje?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: HNL bi trebalo početi koristiti u perimenopauzi ili u prve tri godine postmenopauze. Najnovije smjernice svjetskih menopauzalnih asocijacija govore o povoljnom terapijskom prozoru ukoliko se hormonsko nadomjesno liječenje počne koristiti između 50. i 60. godine života. Primjena niskodozažnog hormonskog nadomjesnog liječenja u tom razdoblju je često nastavak na niskodozažnu hormonsku kontracepciju. Rani početak, primjenom niskodozažnih preparata, donosi usporedive učinke i benefit u usporedbi s višom dozom. Pacijentice koje rano počinju terapiju imaju malo neurednih krvarenja, manje nuspojava, manje rizika te veći compliance, koji u godini korištenja iznosi 60-80%.

MEDIX: Koje su najnovije spoznaje o rizicima hormonskog nadomjesnog liječenja?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Puno se govorilo o rizicima korištenja hormonskog nadomjesnog liječenja. Tijekom svoje povijesti hormonsko nadomjesno liječenje je prolazilo različite faze, od lijeka koji jamči vječnu mladost do lijeka koji je odgovoran za nuspojave koje izravno ugrožavaju život pacijenata. Svima poznato istraživanje Women's Health Initiative (WHI) otvorilo je Pandorinu kutiju tvrdnjama da nema kardiovaskularne protekcije uz HNL te da je povećan rizik za moždani udar, duboku vensku trombozu i rak dojke u korisnica HNL-a.

I dok je 1990. gotovo polovica žena uzimala HNL za menopauzalne smetnje i dugoročnu prevenciju bolesti, WHI je u 18 mjeseci smanjio korištenje HNL-a za 45%. No, reanaliza WHI-a i brojna opservacijska i prospektivna istraživanja pokazala su nedostatke te opovrgla rezultate i vjerodostojnost WHI istraživanja.

Vraća se povjerenje u dobrobit HNL-a. Aktualna je preporuka koristiti najmanju moguću dozu u najkraćem vremenu; koriste se niskodozažni i transdermalni preparati kojima dobrobiti primjene daleko nadilaze rizike korištenja tog oblika liječenja. Možemo zaključiti da izbor terapijskih opcija za perimenopauzalne žene ovisi o prisutnim rizičnim faktorima (npr. tjelesna težina, tjelesna aktivnost i sl.), željama pacijentice i dostupnim opcijama te da uz individualizaciju terapije dobrobiti sigurno nadmašuju moguće rizike primjene HNL-a.

MEDIX: Kako odabrati odgovarajuću kombinaciju HNL-a za pojedinu pacijenticu? Čime se rukovoditi u odabiru vrste HNL-a?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Vrsta, doza i trajanje primjene HNL-a ovise o nizu faktora: o individualnom rizičnom profilu, o prisutnim rizičnim faktorima u osobnoj i obiteljskoj anamnezi, dobi pacijentice, o riziku za razvoj venskih tromboembolijskih incidenata, raka dojke i kardiovaskularnih bolesti. Također ovise o prisutnim simptomima i smetnjama, ginekološkom nalazu kao i nalazu ultrazvuka dojki ili mamografije. Izbor terapije ovisi o životnim navikama pacijentice, o indeksu tjelesne težine i prisutnosti ili izostanku tjelovježbe.

MEDIX: U kojim je slučajevima kontraindicirano hormonsko nadomjesno liječenje?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Postoje apsolutne i relativne kontraindikacije za primjenu bilo kojeg lijeka pa tako i HNL-a. U apsolutne kontraindikacije se ubrajaju pacijentice s estrogen- ovisnim karcinomom (dojka, endometrij, melanom), s aktivnim tromboembolijskim incidentom, s nedijagnosticiranim krvarenjem iz maternice, s teškim oštećenjem jetre te akutnom koronarnom srčanom bolesti.

U relativne kontraindikacije se uključuju kronična disfunkcija jetre, miomi uterusa i endometrioza, te multipli rizici za vensku tromboemboliju. No, moram reći da, u slučaju relativnih kontraindikacija, stoje na raspolaganju različiti transdermalni preparati HNL-a.

MEDIX: Koliko dugo se preporučuje primjenjivati HNL?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Preporuka je HNL koristiti najmanje pet godina ukoliko se počne primjenjivati u idealnom terapijskom prozoru, a to je između 50. i 60. godine života, s time da je preporuka da se najbolji rezultati i dobrobiti očituju ukoliko se primjena HNL-a počne u prve tri godine nakon menopauze. No to ne znači da žena, uz redovito praćenje i preglede, ne može koristiti HNL i dulje, pa i do deset godina. Naravno, posebna je grupa žena s prijevremenom i ranom menopauzom za koje je preporuka da koriste HNL mnogo dulje, točnije do vremena očekivane menopauze.

MEDIX: U kojoj mjeri pacijentica može i treba odlučivati o duljini korištenja HNL-a?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Suradnja liječnika i pacijentice je vrlo važna. Otvoren dijalog o menopauzalnim smetnjama, mogućnostima liječenja, rizicima i dobrobitima primjene bilo koje terapijske opcije ključni su elementi povjerenja, posebice u primjeni HNL-a. Uz redovito praćenje pacijentice, njezinog subjektivnog stanja i objektivnih parametara, žena će sama procijeniti može li i koliko koristiti HNL.

U Referentni centar za menopauzu Klinike za ženske bolesti i porode dolaze brojne pacijentice s upitom trebaju li prekinuti terapiju nakon pet godina korištenja. Vrlo često, u dogovoru s pacijenticom, odluka je nastavak terapije uz, naravno, redovito praćenje i preglede. No, isto tako, žene koje izražavaju strah ili nepovjerenje mogu prestati koristiti koristiti HNL u bilo kojem trenutku, uz informiranje o mogućim rizicima prestanka primjene ili pak o drugim nehormonskim opcijama liječenja njihovih menopauzalnih smetnji.

MEDIX: Na koji način educirati pacijentice o mogućim rizicima i treba li uvažiti njihovu želju o korištenju HNL-a usprkos određenim rizicima? Treba li im dati na potpis informirani pristanak za HNL?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Prije odluke o korištenju bilo kojeg lijeka, pa tako i hormonskog nadomjesnog liječenja, potrebno je individualno savjetovanje o potencijalnim rizicima i dobrobitima primjene, na temelju koga će pacijentica donijeti odluku. Mišljenja sam da bi informirani pristanak bio dodatni uteg za HNL te da bi dolio ulje na vatru nepovjerenja prema tom lijeku.

Naime, istraživanja nakon WHI-a nisu uspjela premostiti negativne implikacije WHI-a, što je rezultiralo slabim korištenjem HNL-a. Uz navedeno te činjenicu enormne negativne medijske kampanje, veliki broj žena ne želi koristiti HNL.

Kao posljedica, danas veliki broj žena živi u nepovoljnoj menopauzalnoj tranziciji (dulje od sedam godina) s brojnim dugoročnim posljedicama po zdravlje i kvalitetu života. Gotovo 50-80% žena pribjegava nehormonskim ili alternativnim metodama prije uvođenja HNL-a. I ne samo to, većina ih ne traži medicinsku pomoć i objašnjenje o učinkovitosti i sigurnosti takvih preparata (75% nije dovoljno informirano, 64% ne zna za interakcije, 61% nije sigurno u dozu herbalnih preparata).

Moramo imati na umu da je u gotovo 30-50% pacijentica prisutan placebo efekt herbalnih preparata. Isto tako, potrebno je educirati liječnike, koji moraju biti upoznati s alternativnim metodama te mogućim rizicima i dobrobitima primjene tih metoda.

U okruženju nepovjerenja prema HNL-u, mislim da uvođenje informiranog pristanka nije ispravni put, već da je to edukacija pacijenata i liječnika kojom ćemo vratiti povjerenje u HNL, zlatni standard u suzbijanju vazomotornih smetnji i prevenciji skeletnih i kardiovaskularnih komplikacija estrogenog deficita.

MEDIX: Što mislite o korištenju bioidentičnih hormona u liječenju klimakteričnih tegoba?

PROF. ŠPREM GOLDŠTAJN: Primjena bioidentičnih hormona u liječenju klimakteričnih tegoba je prilično kontroverzna. Koriste se u obliku krema i vaginalnih preparata. S obzirom da razvoj bioidentičnih hormona ne prati isti regulatorni put evaluacije kao konvencionalni lijekovi, ne prolazi rigorozne procese razvoja lijekova te da u konačnici bioidentični lijekovi nisu znanstveno evaluirani u randomiziranim kliničkim istraživanjima glede učinkovitosti i sigurnosti u komparaciji s placebom ili konvencionalnim HNL-om, Međunarodno društvo za menopauzu (engl. International Menopausal Society, IMS) njihovu primjenu ne preporučuje za suzbijanje menopauzalnih tegoba.