MEDIX, God. 24 Br. 130/131  •  Razgovor  •  Molekularna biologija HR ENG

Prof. dr. sc. Igor Štagljar: MaMTH tehnologijom do novih pametnih lijekova

Anka Dorić

U Cavtatu je od 16. do 23. lipnja 2018. u organizaciji švicarskog Instituta za tehnologiju (EPFL) u Lausanneu održana 9. međunarodna znanstvena konferencija „From Basic to Life Sciences IX”. Sponzori su bili Ministarstvo znanosti RH, Institut „Ruđer Bošković“, Dubrovačka biskupija, Institut za fiziku Zagreb, Sveučilište u Dubrovniku, HEBE d.o.o. i drugi, a sudjelovalo je više od 100 biofizičara, biokemičara, molekularnih biologa,  medicinara i drugih znanstvenika iz zemlje i svijeta. Među njima i hrvatski znanstvenik Igor Štagljar, profesor molekularne genetike i biokemije na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Torontu s kojim smo porazgovarali o novostima u biomedicini, izazovima imunoterapije temeljene na molekularnoj dijagnostici i individualnom pristupu onkološkom bolesniku u liječenju karcinoma.


 

Na konferenciji „From Basic to Life Sciences IX”, koja se u Cavtatu održava svake druge godine na inicijativu ponajboljih hrvatskih znanstvenika iz domovine i dijaspore, sudjelovali su znanstvenici iz cijeloga svijeta. Među njima je bio i hrvatski molekularni biolog Igor Štagljar, profesor molekularne genetike i biokemije Donnelly Centra Medical School of the University of Toronto, suosnivač biotech kompanija DualSystems Biotech Inc. (Zürich, Švicarska) i ProteinNetwork Therapeutix (Toronto, Kanada). Među brojnim nagradama i priznanjima za dosad objavljena otkrića, inovacije i patente, prof. Štagljar dobitnik je i nagrade kanadskog Inovacijskog Oscara za tehnologiju. Prof. Štagljar bio je pozvani predavač te predsjedavajući Radionice iz biomedicine.

Njegov smo boravak na konferenciji iskoristili za razgovor o znanstvenom radu te novostima iz područja molekularne onkobiologije i imunoterapije u svjetlu najnovijih istraživanja na području tumorske imuno(bio)logije i imunoterapije.

MEDIX: Nakon studija molekularne biologije na Sveučilištu u Zagrebu, u Švicarskoj na Swiss Federal School u Zürichu stekli ste doktorat iz molekularne biologije. Dio ste znanstvene karijere izgradili na istom Sveučilištu u Zürichu, potom i na Sveučilištu Washington u Seattleu. Više od 13 godina živite i radite u Kanadi, gdje ste od 2005. redoviti profesor  Sveučilišta u Torontu. Dobitnik ste mnogih nagrada i priznanja. Jeste li zadovoljni postignutim?

PROF. ŠTAGLJAR: Brojni znanstvenici, a među njih ubrajam i sebe, nikad u potpunosti nisu zadovoljni postignutim, uvijek mislimo da možemo i moramo bolje. No realno, moja je znanstvena grupa u posljednjih 13 godina, od kada sam se preselio u Toronto, napravila mnogo dobrih stvari koje već sada pronalaze primjenu u klinici.

 

FOTO: TONKO BUTERIN
Molekularni biolog i znanstvenik Igor Štagljar, redovni profesor molekularne genetike i biokemije, dobitnik je nagrade kanadske vlade Inovacijski Oscar za tehnologiju 2015.

 

MEDIX: Koje biste teme i poruke iz područja molekularne biomedicine ovogodišnje konferencije u Cavtatu izdvojili kao najzanimljivije?

PROF. ŠTAGLJAR: Na konferenciji je bilo prezentirano mnogo zanimljivih otkrića. Npr. prof. Michel Desjardins, kolega sa Sveučilišta Montreal, govorio je o dostignućima u razumijevanju Parkinsonove bolesti na molekularnoj razini. Prof. Michael Moran sa Sveučilišta u Torontu iznio je novosti o mapiranju tzv. metaboloma iz pacijenata koji boluju od adenokarcinoma pluća. Izvrsno je predavanje održao kolega Jan Tavernier sa Sveučilišta Gent u Belgiji o poboljšanoj verziji imunoterapije u liječenju melanoma i karcinoma pluća.

MEDIX: O čemu se raspravljalo na Radionici iz biomedicine?

PROF. ŠTAGLJAR: Na našoj radionici sudjelovalo je 20 profesora iz SAD-a, Kanade, Njemačke, Belgije, Švedske, Engleske i Hrvatske i svi smo predavali o istraživanjima koja dosad nismo publicirali. Sve su to izvanredna predavanja, tijekom kojih su prezentirana otkrića koja će biti objavljena tek za par mjeseci.

MEDIX : Prije tri godine dobili ste nagradu kanadske vlade − Inovacijski Oscar za tzv. MaMTH tehnologiju, pomoću koje ste otkrili novi biomarker za rak pluća.

PROF. ŠTAGLJAR: Riječ je o, laički rečeno, molekularno-biološkom alatu pomoću koga znanstvenici mogu analizirati interakcije ili kontakte među membranskim proteinima, koji igraju važnu ulogu u nastanku nemalog broja bolesti, pa i onih najopakijih. Radi se o tehnologiji koja se može primijeniti na bilo koji ljudski membranski protein iz bilo koje ljudske stanice. Omogućuje pronalazak proteina koji reguliraju membranske proteine koji se nalaze na periferiji ljudskih stanica, uključene u brojne ljudske bolesti poput karcinoma, Parkinsonove bolesti, Alzheimera, dijabetesa, čak i proteina uključenih u starenje. Lista bolesti koje možemo proučavati MaMTH alatom je povelika, postoji njih 500-tinjak! Ta nam je tehnologija omogućila i da „upecamo“ dotad neznanu terapeutsku molekulu Crk II, odgovornu za jednu od najsmrtonosnijih bolesti današnjice – karcinom pluća. Koliko je to revolucionarno otkriće, najbolje govori činjenica da smo za MaMTH tehnologiju 2015. godine u Kanadi nagrađeni Inovacijskim Oscarom. Ta se nagrada dodjeljuje za inovacije koje imaju potencijal promijeniti kvalitetu života, kao i mogućnost za komercijalni i globalni utjecaj.

 

FOTO: GRGO JELAVIĆ
Prof. Štagljar bio je pozvani predavač i predsjedavajući na Radionici iz biomedicine održanoj u sklopu 9. međunarodne znanstvene konferencije „From Basic to Life Sciences IX“ -  slide u pozadini prikazuje kako funkcionira MaMTH tehnologija

 

MEDIX: Što možete reći o novostima vezanim uz tzv. CRISPR tehnologiju – njezinim odlikama, mogućnostima, mogućim zlouporabama, o njezinu mjestu u pronalaženju inovativnih dijagnostika i terapija?

PROF. ŠTAGLJAR: CRISPR/Cas9 je moćan molekularnobiološki alat za uređivanje gena poput molekularnog navigacijskog sustava ili GPS-a. Do otkrića se došlo slučajno kad je nekolicina znanstvenika uočila da određene bakterije imaju sposobnost prepoznati virusnu DNA inkorporiranu unutar njihove DNA i da je mogu uspješno otkloniti i onemogućiti virusu uništavanje dotične bakterije. Metoda je unaprijeđena tako da funkcionira na DNA molekulama iz životinja i ljudi. Ima potencijal za primjenu u raznim znanstvenim, medicinskim i agrikulturnim sferama. No jednostavnost i niska cijena tehnologije otvaraju brojna etička pitanja. Nova istraživanja ukazuju da bi tehnologija mogla biti opasnija i manje precizna nego što se vjerovalo.
Nedavno objavljene publikacije u časopisu Nature Medicine pokazale su da primjena CRISPR/CAS9 metode u ljudskim stanicama može znatno povećati pojavu karcinoma jer svako editiranje ljudskog genoma aktivira protein p53, tzv. anđela čuvara genoma, koji djeluje kao prva pomoć prilikom svakog loma u kromosomima. Takvi lomovi se događaju kod manipulacije DNA CRISPR/CAS9 metodom.

MEDIX: Koje su najopasnije posljedice neosviještene, nekritične i neetične uporabe CRISPR tehnologije „izrezivanja“ genoma?

PROF. ŠTAGLJAR: Etička zabrinutost se ne odnosi samo na eksperimente s ljudskim embrijima, već i na istraživanja inženjeringa spolnih stanica. Sa CRISPR/Cas9 teoretski je moguće genetički promijeniti spolne stanice, što bi se moglo prenijeti i na buduće generacije. Takva ideja ima velik potencijal iskorjenjivanja genetske bolesti, ali mora odgovoriti i na pitanje koja modifikacija može biti dopuštena kao medicinski tretman. Jesu li ljudska svojstva kao što su inteligencija ili boja očiju prikladna za medicinska poboljšanja? Takvi strahovi su pretjerani, ali postoji druga opravdana zabrinutost: može li i hoće li inženjering spolnih stanica neočekivano i nepovratno imati učinak na buduće generacije? To je važno s obzirom na nedavna istraživanja u kojima su znanstvenici pronašli da je povezanost između gena i drugih nasljednih mehanizama mnogo kompleksnija no što se očekivalo.

Znanstvena zajednica čini sve kako bi se dijalogom i otvorenošću stvorio put prema naprijed. Razvoj CRISPR/Cas9 metode se nastavlja, a brojne farmaceutske kompanije dobile su golema sredstva od privatnih investitora. Bez obzira što će se dogoditi u skoroj budućnosti, mogu reći kako je meteorski uspon CRISPR/ Cas9 tehnologije tek počeo!

MEDIX: Član ste uredništava nekoliko međunarodnih znanstvenih časopisa, ali i komisija za praćenje i znanstveno savjetovanje, kao i nacionalnih i međunarodne agencije za financiranje farmaceutskih i biotehnoloških tvrtki. O čemu konkretno govore vaši posljednji znanstveni članci?

PROF. ŠTAGLJAR: Prošle godine smo u časopisu Molecular Cell objavili rad koji opisuje proteinsko-interakcijsku kartu Receptor Tirozin Kinaza, proteina na površini normalnih i tumorskih stanica, važnih u staničnoj signalizaciji. Tu smo kartu izgradili putem MaMTH metode. U studiji smo opisali tri nove ciljane molekule – proteine – fosfataze, funkcionalno važne u regulaciji EGFR proteina u ljudskim tumorima. Vrlo je moguće da će novi lijekovi protiv te tri fosfataze biti učinkoviti kako bi se utišala pojačana stanična signalizacija u brojnim tumorima poput karcinom jajnika, dojke, pluća, želuca, mozga i debelog crijeva. Također smo 2017. g. objavili rad u časopisu Molecular Systems Biology, u kojem smo opisali proteinsko-interakcijski atlas 48 klinički važnih proteina - G-Protein Coupled Receptors (GPCRs). Ti proteini, locirani na površini ljudskih stanica, njih oko 800, predstavljaju jednu od najvažnijih grupa receptora uključenih u nastanak kardiovaskularnih bolesti, dijabetesa, hipertenzije, raka i raznih oblika alergija.

Studija je dosad najopsežnija u području istraživanja GPCR receptora, trebalo nam je oko 10 godina rada do završetka projekta. Na važnost našega novog otkrića ukazuje i činjenica da je časopis studiju prezentirao na naslovnici.

MEDIX: Suosnivač ste Dualsystems Biotecha, jedne od vodećih svjetskih interaktivno-proteomskih tvrtki. Kako je nastala ideja o osnutku, s kojom misijom i vizijom?

PROF. ŠTAGLJAR: Ideja je došla spontano na večeri s prijateljem, kolegom i suosnivačem prof. Michaelom Hottigerom sa Sveučilišta u Zürichu. U to vrijeme nije postojala ni jedna biotech kompanija koja je nudila istraživanja interaktoma – proteinskih interakcija koje dovode do raznih ljudskih bolesti. Prof. Hottigerom i ja odlučili smo napisati poslovni plan, koji je od švicarskog Komiteta za tehnologiju proglašen najboljim u 2001. godini.

MEDIX: U više ste intervjua najavili da bismo u skoroj budućnosti mogli imati lijek koji s velikim nadama očekuje čovječanstvo - za izlječenje raka pluća. U intervju ste hrvatskoj javnosti otkrili kako izučavate i lijekove protiv drugih karcinoma (raka gušterače, prostate i dojke) te da se po istom principu mogu proučavati i tražiti vrijedne terapijske molekule za još 500-tinjak bolesti.

PROF. ŠTAGLJAR: Ne mogu iznijeti pojedinosti o otkriću jer se naš rad još uvijek nalazi u recenziji u jednom od vodećih znanstvenih časopisa. Mogu samo reći da smo našu MaMTH tehnologiju modificirali tako da njome možemo „pecati“ i lijekove koji se vežu na ljudske membranske proteine i tako utišavaju njihovu funkciju. Jedan od tih proteina je i EGFR, ili receptor za epidermalni faktor rasta, koji se sintetizira u golemim količinama u brojnim ljudskim tumorima. Radi se o tzv. preciznom lijeku koji djeluje na najčešću formu karcinoma pluća - karcinom pluća nemalih stanica - uzrokovan mutacijama u EGFR genu, a one pogađaju 10-78% pacijenata koji imaju dijagnosticiran adenokarcinom. Tim lijekom ćemo u Torontu uskoro početi drugu fazu kliničkih istraživanja u kojima ćemo testirati koju koncentraciju lijeka dati oboljelima od adenokarcinoma pluća i kako ga tijelo procesuira. Planiramo provoditi klinička istraživanja i u Hrvatskoj, na Klinici za plućne bolesti Jordanovac, u suradnji s timom akademika Miroslava Samaržije.

MEDIX: Pojasnite nam osnovni princip djelovanja tzv. preciznih lijekova protiv raka pluća.

PROF. ŠTAGLJAR: To su lijekovi koji inaktiviraju mutirane proteine koji dovode do pojave karcinoma pluća. Već ih postoji 15-ak. Novi precizni lijekovi djeluju protiv mutiranih formi EGFR proteina, koje proizvodi drugi najčešće mutirani gen kod karcinoma pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer). Naši novi inhibitori djeluju samo na mutirani EGFR protein tako da inaktiviraju njegovu funkciju, dok normalni, tj. zdravi EGFR ne diraju.

 

FOTO: GRGO JELAVIĆ
Razvitak MaMTH tehnologije, pomoću koje je prof Štagljar otkrio novi biomarker za rak pluća, lansirao je laboratorij Sveučilišta u Torontu u elitu biomedicinske struke

MEDIX: Razvojem molekularne onkologije otkrivene su brojne tzv. aktivacijske mutacije u genima oboljelih od karcinoma pluća. Što s bolesnicima koji nemaju aktivacijske mutacije? Jesu li oni ipak kandidati za imunoterapiju ili im preostaje klasična kemoterapija


PROF. ŠTAGLJAR: Na žalost, pacijenti koji nemaju EGFR ili ALK mutacije ne mogu biti liječeni terapijama preciznim lijekovima – EGFR (erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib) ili ALK (krizotinib, brigatinib) inhibitorima. Za njihovo liječenje terapija izbora ostaje klasična kemoterapija, a što za posljedicu ima teže nuspojave uz kraće prognoze preživljenja. Što se tiče imunoterapije, njezina je primjena jedan od najvećih napredaka u suvremenom liječenju karcinoma pluća. U njoj se koriste lijekovi koji stimuliraju imunološki sustav da se sam bori protiv raka. Naime, naš je organizam sposoban boriti se protiv bolesti, čak i onih zloćudnih. Dok se imunološki sustav bori protiv bolesnih stanica, istodobna mu je zadaća onemogućiti samoga sebe da napada vlastite zdrave stranice. U tome mu pomažu tzv. kontrolne točke. One se uključuju ili isključuju kako bi se pokrenula ili zaustavila imunološka reakcija, a stanice tumora ponekad koriste kontrolne točke kako bi blokirale napad imunološkog sustava. Lijekovima za imunoterapiju poništava se ta blokada pa imunološki sustav može prepoznati tumorske stanice i napasti ih. Prednost te vrste terapije je što su nuspojave rjeđe od nuspojava povezanih s kemoterapijom. Liječenje putem imunoterapije ovisi o stupnju težine nuspojave, a sastoji se od odgode ili prestanka primjene imunoterapije te imunosupresivnih lijekova.

MEDIX: S kolegama sa zagrebačkog PMF-a osnovali ste fond „Igor Štagljar“ za financiranje studenata i boravak u laboratoriju na Sveučilištu u Torontu.

PROF. ŠTAGLJAR: Prije dvije godine prof. dr. Mirjanom Pavlicom, doc. dr. Majom Gligorom te prof. dr. Damjanom Franjevićem osnovao sam fond za financiranje studenata molekularne biologije kako bi se najbolji mogli usavršavati u mojem laboratoriju Sveučilišta u Torontu. Stipendiju od 55.000 kuna, što je velik iznos čak i za kanadske prilike, osigurali smo od privatnih sponzora u Hrvatskoj (PBZ Mirovinski fond i Belupo) i kanadske tvrtke Air Canada. Oni pokrivaju trošak puta i smještaja za odabranog studenta sa zagrebačkog PMF-a. Odaziv je odličan, dosad smo izabrali dvije studentice koje su radile (Adrijana Vučetić) ili upravo rade (Nika Vučković) u laboratoriju.

MEDIX: Na Mediteranskom institutu za istraživanje života u Splitu u procesu ste osnivanja novog laboratorija, u čemu imate i podršku matičnog Sveučilišta iz Toronta. Pokrećete projekt novog modela organiziranja znanstveno-istraživačkog rada u Hrvatskoj, analogan funkcioniranju Instituta Pasteur i Curie u Francuskoj i Max Planck Instituta u Njemačkoj.

PROF. ŠTAGLJAR: Prije točno godinu dana najavio sam kako ću u MedILS-u osnovati laboratorij. Nažalost, taj laboratorij još uvijek ne funkcionira jer nisam dobio niti jedan projekt koji sam prijavio Ministarstvu znanosti i obrazovanja. Moram priznati da sam razočaran. Okrutna je činjenica da bez podrške MZOS-a i Vlade RH moj laboratorij na MedILS-u ne može početi raditi. Vjerujem da će se to promijeniti i da ću uskoro moći regrutirati mlade znanstvenike iz Hrvatske koji će raditi na projektima u Splitu!

MEDIX: Što planirate u budućnosti?

PROF. ŠTAGLJAR: Razvitak MaMTH tehnologije moj je laboratorij lansiralo u elitu biomedicinske struke. Ta tehnologija omogućava pronalazak proteina koji reguliraju membranske proteine na periferiji ljudskih stanica uključene u brojne kronične, autoimune, onkološke, metaboličke i degenerativne bolesti, njih više od 500, čak i proteine uključene u starenje. Sljedećih 10 godina koristit ćemo tu tehnologiju za bolje razumijevanje karcinoma gušterače, dojke i bubrega i stvaranje novih pametnih lijekova protiv tih opakih bolesti. Već proučavamo receptore uključene u imunološki odgovor kod imunoterapije, tzv. receptore kontrolnih točaka kako bismo razumjeli zašto imunoterapija funkcionira kod nekih pacijenata, a kod drugih ne. Smatram kako će upravo MaMTH metoda uvelike pomoći u pronalaženju odgovora na to krucijalno pitanje.

MEDIX: Govori se da ste jednako uspješni privatno i poslovno, uvijek ste u pokretu, sportaš, obiteljski čovjek, otac dviju uspješnih kćeri. Prijateljujete sa sportašima, glazbenicima, likovnim umjetnicima, političarima, glumcima, ljudima iz svijeta mode. Što mislite, tko su danas najsretniji i najzdraviji ljudi? Ovisi li to o stilu života, obrazovanju, genomu, kontinentu na kojem žive?

PROF. ŠTAGLJAR: Najsretniji i najzdraviji su oni ljudi koji pronađu ravnotežu u svemu čim se bave te oni koji zrače pozitivnošću i okruženi su pozitivnim i dobrim ljudima. Prvo morate biti sretni i zadovoljni sami sobom da biste bili uspješni. Također morate imati izvrsnu emocionalnu inteligenciju. Cijenim svakog čovjeka, bez obzira na boju kože, nacionalnost i profesiju. Svakome pristupam s poštovanjem i dignitetom. Mislim da zbog toga imam veliki krug prijatelja raznih profesija. Svakim danom nastojim biti bar 0,1% bolji no što sam bio prethodni dan. To zahtjeva disciplinu, ali bez toga nema uspjeha!

MEDIX: Koja je vaša poruka mladima koji završavaju srednju školu, upisuju fakultete: ostati ovdje ili otići iz Hrvatske?

PROF. ŠTAGLJAR: Hrvatska treba pametne, mlade, ambiciozne ljude i bilo bi pogrešno kada bih rekao da idu tamo gdje im je bolje. No, za budućnost Hrvatske bi bilo sjajno kada bi svaki mladi čovjek mogao iskusiti život na zapadu te se vratiti u domovinu. Tako bi u Hrvatskoj na vodećim pozicijama imali više kvalitetnih i tolerantnih kadrova koji bi uspješnije vodili zemlju.