Prof. dr. sc. Igor Francetić: Bioslični lijekovi - veća dostupnost biološke terapije za hrvatske pacijente

Biološki lijekovi donijeli su značajan napredak u liječenju teških bolesti poput raka, multiple skleroze, upalnih reumatskih bolesti i upalnih bolesti crijeva. Međutim, biološki lijekovi su i skupi, a podaci koje objavljuje Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) pokazuju da su bitan čimbenik potrošnje u hrvatskim bolničkim zdravstvenim ustanovama. Cijena liječenja jednog pacijenta biološkom terapijom može iznositi i više od 100.000 kuna godišnje, što predstavlja opterećenje za zdravstveni fond te može ograničiti dostupnost liječenja.

Budući da su prvi biološki lijekovi, proizvedeni tehnologijom rekombinantne DNA, bili odobreni 80-ih godina prošlog stoljeća, nalazimo se u vremenu u kojem im ističu patenti, što otvara mogućnost za razvoj njihovih kopija. Bioslični lijekovi su cjenovno povoljniji od referentnih bioloških lijekova. Više od osam godina nalaze se na tržištima država Europske unije, a bogate europske zemlje poput Njemačke, Švedske i Norveške prepoznale su mogućnost uštede korištenjem biosličnih lijekova te prednjače u njihovoj primjeni. U Hrvatskoj se bioslični lijekovi primjenjuju zadnje tri godine, a hrvatskim su pacijentima dostupni biosličan filgrastim i biosličan epoetin, namijenjeni onkološkim bolesnicima i bolesnicima na dijalizi te biosličan infliksimab, odobren za liječenje reumatoidnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, psorijatičnog artritisa, upalnih bolesti crijeva i psorijaze.

O specifičnosti bioloških lijekova, konceptu biosličnosti, načinu odobravanja te ulozi biosličnih lijekova u povećanju dostupnosti skupe biološke terapije i mogućim uštedama razgovarali smo s prof. dr. sc. Igorom Francetićem, specijalistom kliničke farmakologije i internistom iz Kliničkog bolničkog centra Zagreb.

PROF. DR. SC. FRANCETIĆ: Biosličan lijek kopija je referentnog biološkog lijeka kao što je generički lijek kopija referentne male kemijske molekule. Međutim, biološki lijekovi imaju svoje specifičnosti. Radi se o velikim molekulama heterogene strukture, koje je teško reproducirati. Za razliku od malih molekula koje se proizvode kemijskom sintezom, biološki lijekovi dobivaju se iz živih stanica tehnologijom rekombinantne DNA. Zbog inherentne varijabilnosti bioloških sustava i specifičnosti proizvodnje, kopije bioloških lijekova nisu identične, nego slične referentnom lijeku pa se zbog toga nazivaju bioslični lijekovi.

PROF. DR. SC. FRANCETIĆ: Iako je točno da su bioslični lijekovi slični, a ne identični referentnom lijeku, ta činjenica često se pogrešno interpretira. Važno je razumjeti da se na biološke lijekove uopće ne može primijeniti koncept identičnosti. Svi biološki lijekovi pokazuju određeni stupanj varijabilnosti. Nijedna serija izvornog biološkog lijeka nije identična prethodnoj. Osim toga, svi izvorni biološki lijekovi prošli su kroz izmjene proizvodnog postupka, što je također rezultiralo malim promjenama strukture molekula. Niti danas dostupni izvorni lijekovi nisu identični svojim verzijama u vrijeme dobivanja odobrenja, nego su sami sebi bioslični. Ne-identičnost nije rezervirana samo za bioslične lijekove, nego je uobičajena karakteristika svih bioloških lijekova, uključujući izvorne lijekove. Prema tome, male razlike su očekivane. Bitno je utvrditi jesu li klinički relevantne.

PROF. DR. SC. FRANCETIĆ: Europska agencija za lijekove (engl. European Medicines Agency – EMA) uspostavila je vrlo stroge kriterije za ocjenu biosličnih lijekova, što je vidljivo iz činjenice da je u osam godina registrirano svega 20-ak biosličnih lijekova.

Proizvođači su dužni provesti klinička ispitivanja faze I i III radi dokazivanja kliničke ekvivalencije. Svrha ispitivanja je dokazati da ne postoje klinički relevantne razlike između biosličnog i referentnog lijeka, uključujući i rizik od imunoloških reakcija. U Europskoj uniji odobreni su samo oni bioslični lijekovi kod kojih je dokazano da ne postoje klinički relevantne razlike u odnosu na referentni lijek.

PROF. DR. SC. FRANCETIĆ: Ne postoje klinički relevantne razlike između referentnog i biosličnog lijeka. Na tržištu se mogu nalaziti samo bioslični lijekovi za koje je dokazano da su kvalitetom, učinkovitošću i sigurnošću ekvivalentni referentnom lijeku. Višegodišnje iskustvo u primjeni biosličnih lijekova pokazalo je da su bioslični lijekovi terapijski ekvivalenti referentnim lijekovima.

PROF. DR. SC. FRANCETIĆ: Nije opravdano a priori smatrati da je biosličan lijek imunogeniji od referentnog. Svi biološki lijekovi mogu biti prepoznati kao strano tijelo i izazvati imunološku reakciju. To se podjednako odnosi na izvorne i bioslične lijekove. Zbog toga je obavezno provesti klinička ispitivanja imunogenosti prije stavljanja lijeka u promet kako bi se utvrdilo da biosličan lijek ne pokazuje veću imunogenost od izvornog. Ispitivanja imunogenosti provode se također i kroz postmarketinška ispitivanja.

MEDIX: S obzirom da je terapija biosličnim lijekom cjenovno povoljnija, a jednako kvalitetna, može li se terapija izvornim lijekom zamijeniti referentnim lijekom?

Prema europskoj legislativi, svi biološki lijekovi trebaju se propisivati navođenjem zaštićenog naziva lijeka. Kod primjene lijeka potrebno je zabilježiti zaštićeni naziv lijeka i proizvodnu seriju. Iako EMA smatra da je biosličan lijek terapijska alternativa referentnom lijeku, preporuke i principe zamjenjivosti određuje svaka država članica zasebno na nacionalnoj razini.

PROF. DR. SC. FRANCETIĆ: Svi biološki i bioslični lijekovi koji se pojavljuju na tržištu Europske unije prolaze stroge kriterije EMA-e. EMA je kreirala robustan regulatorni okvir za ocjenu biosličnih lijekova te je vodeće regulatorno tijelo s najvećim iskustvom u ocjeni biosličnih lijekova. Na tržištu Europske unije legalno se nalaze samo bioslični lijekovi odobreni centraliziranim postupkom registracije od EMA-e.

PROF. DR. SC. FRANCETIĆ: Proizvodnja biosličnih lijekova zahtijeva sofisticiran biotehnološki pogon i ekspertna znanja, u što sam se imao priliku uvjeriti tijekom nedavnog posjeta tvornici biosličnih lijekova Hospira Zagreb, u kojoj se u cijelosti proizvodi biosličan filgrastim te se odvijaju završne faze proizvodnje i kontrole kvalitete biosličnog infliksimaba. Bioslični lijekovi proizvode se poštujući iste visoke standarde dobre proizvođačke prakse (engl. Good Manufacture Practice – GMP) kao i izvorni biološki lijekovi.

PROF. DR. SC. FRANCETIĆ: Dolazak biosličnog infliksimaba potaknuo je brojne rasprave u stručnim krugovima, što zbog činjenice da se radi o prvom biosličnom lijeku u klasi monoklonskih protutijela, što zbog nedovoljnog razumijevanja koncepta biosličnosti. Sredinom godine Hrvatsko društvo za kliničku farmakologiju i terapiju organiziralo je okrugli stol na kojem su sudjelovali stručnjaci različitih specijalnosti koji primjenjuju biološke lijekove. Nakon te i drugih diskusija i edukacija o biosličnim lijekovima, stvoreni su temelji za prihvaćanje biosličnog infliksimaba. Svi bolnički centri u Hrvatskoj koji propisuju biološku terapiju prepoznali su dobrobiti biosličnog infliksimaba te su ga počeli primjenjivati.

PROF. DR. SC. FRANCETIĆ: Dostupnost biosličnog infliksimaba važna je prije svega zbog povećanja dostupnosti biološke terapije pacijentima s upalnim reumatskim bolestima. Iako su troškovi biološke terapije za upalne reumatske bolesti u posljednje četiri godine udvostručeni i iznose oko 100 milijuna kuna godišnje, biološku terapiju i dalje prima manje od 1,5% pacijenata s reumatoidnim artritisom. To je značajno manje od europskog prosjeka, koji iznosi 11-12%. Biološka terapija značajno poboljšava zdravlje i radnu sposobnost pacijenata oboljelih od upalnih reumatskih bolesti pa je bolja dostupnost značajna za sve koji čekaju liječenje biološkim lijekovima. Procjenjuje se da bi godišnja ušteda u liječenju 100 pacijenata s upalnim reumatskim bolestima mogla iznositi i do četiri milijuna kuna. Primjena biosličnog infliksimaba omogućuje manje troškove terapije te bolju dostupnost bioloških lijekova uz jednaku kvalitetu liječenja.