MEDIX, God. 23 Br. 127/128  •  Razgovor  •  Reumatologija HR ENG

Prof. dr. sc. Eugen Feist: Nove mogućnosti u liječenju reumatoidnog artritisa

Lea Rukavina Kralj

Jedno od predavanja na kongresu Hrvatskog reumatološkog društva održao je prof. Eugen Feist, uvaženi reumatolog iz jedne od najvećih sveučilišnih bolnica u Europi, Charite University hospital u Berlinu. Kao osoba odgovorna za Klinička istraživanja, ali i veliki stručnjak u kliničkom radu, prof. Feist je tom prigodom prezentirao nove spoznaje o specifičnim inhibitorima Janus kinaze (engl. Janus kinase inhibitors, JAKs), koji se koriste kod odraslih bolesnika s umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom (RA) kada standardno liječenje lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) nema zadovoljavajući učinak ili ga bolesnici teško podnose.


 

Klinička su istraživanja pokazala da jedan od JAK inhibitora registriran u Europi – baricitinib – modificira tijek reumatoidnog artritisa s učinkom i sigurnosnim profilom usporedivim s biološkim lijekovima, dok ga peroralni put primjene čini vrlo prihvatljivim kod bolesnika. O tome je u predavanju na kongresu Hrvatskog reumatološkog društva govorio prof. Eugen Feist, ugledni reumatolog s Charite klinike u Berlinu. U razgovoru za „Medix‘‘ iznio je svoje viÄ‘enje pravilnog dijagnostičkog i terapijskog pristupa reumatoidnom artritisu.

Dijagnostički i terapijski pristup reumatoidnom i psorijatičnom artritisu

MEDIX: Prof. Feist, primjećuje li se u posljednjih desetak godina promjena u incidenciji reumatoidnog i psorijatičnog artritisa?

PROF. FEIST: Reumatoidni i psorijatični artritis su i dalje vrlo učestale bolesti, meÄ‘u najčešÄ‡im kroničnim upalnim bolestima zglobova. Prevalencija reumatoidnog artritisa u općoj populaciji iznosi 0,5-1%, dok je ona psorijatičnog artritisa nešto niža. Obje bolesti na sličan način zahvaćaju odraslu populaciju, ali ne može ih se nazvati bolestima starijih osoba jer najčešÄ‡e počinju već u mlaÄ‘oj životnoj dobi, te pogaÄ‘aju i žene i muškarce.

Prevalencija reumatoidnog artritisa veća je u žena u odnosu na muškarce, u omjeru 3:1. Postoje dokazi koji ukazuju na važnu ulogu hormona i genetičke predispozicije u patogenezi reumatoidnog artritisa, što dovodi i do veće učestalosti istog kod žena.

U slučaju psorijatičnog artritisa čini se da je incidencija stabilna, dok u slučaju reumatoidnog artritisa postoji blaži pad u incidenciji, iz za sada nejasnih razloga. U središnjoj Europi iznosi 0,5%, ali i dalje predstavlja najčešÄ‡u kroničnu upalnu bolest zglobova; moguće da na to utječu i zdravije životne navike koje ljudi imaju posljednjih godina.

 

Nove smjernice Europske lige protiv reumatizma (EULAR) ograničavaju korištenje glukokortikoida u liječenju reumatoidnog artritisa i izjednačavaju ulogu biološke terapije i JAK inhibitora u učinkovitom liječenju bolesti, naglašava jedan od vodećih stručnjaka iz područja reumatologije i znanstvenih istraživanja, prof. dr. sc. Eugen Feist sa Sveučilišta Charite u Berlinu

 MEDIX: Koji su prvi simptomi reumatoidnog artritisa?

PROF. FEIST: Vrlo je važno što prije prepoznati bolest, jer je tada i liječenje uspješnije. Simptomi obično počinju zahvaćanjem samo jednog zgloba, i to bi trebalo biti dovoljno za sumnju na reumatoidni ili psorijatični artritis. Ne treba čekati razvoj kompletne kliničke slike koja uključuje simetrični poliartritis, već treba djelovati odmah.

Liječnici obiteljske medicine trebaju prvi prepoznati RA kao bolest koja zahvaća i male periferne zglobove poput ručnog zgloba, što se očituje oticanjem i bolovima. Zatim je potrebno napraviti daljnju dijagnostiku, a nakon što rezultati potvrde dijagnozu RA ili bolest poprimi kroničan tijek, što znači da potraje više od šest tjedana, u potvrdu dijagnoze i uvoÄ‘enje terapije treba uključiti i reumatologa.

MEDIX: Koji su laboratorijski nalazi ključni za postavljanje dijagnoze reumatoidnog artritisa?

PROF. FEIST: Laboratorijsku obradu može napraviti i liječnik obiteljske medicine, a ona treba uključivati reumatoidni faktor (RF) i imunoglobuline usmjerene protiv Fc fragmenta IgG-a, koji su prisutni u 60-80% bolesnika s RA tijekom njihove bolesti.

Postoji i niz različitih protutijela usmjerenih protiv modificiranih antigena. Ti su antigeni modificirani različitim procesima, od kojih je najpoznatija citrulinacija, koja dovodi do promjene u antigenim svojstvima vlastitih proteina. Posljedično se razvija specifični imunološki odgovor protiv modificiranih antigena, koji nije prisutan u zdravih pojedinaca. Ta se protutijela nazivaju protutijelima na citrulinirane proteine ili  peptide (engl. Anti-citrullinated protein or peptide antibodies, ACPA).

Oba markera, RF i ACPA, od velike su pomoći u ranoj dijagnozi reumatoidnog artritisa te pripadaju klasifikacijskim kriterijima koje koriste i Europska liga protiv reumatizma (engl. European League Against Rheumatism, EULAR) i Američko udruženje reumatologa (engl. American College of Rheumatology, ACR). Dodatni nespecifični markeri su C-reaktivni protein (CRP) i sedimentacija eritrocita (SE), upalni markeri koji takoÄ‘er pridonose postavljanju dijagnoze. Za razliku od protutijela, prisutna u više od polovice bolesnika u ranom stadiju bolesti, upalni su parametri u ranim stadijima bolesti najčešÄ‡e negativni.

Situacija je drugačija u slučaju psorijatičnog artritisa, gdje ne postoje specifični markeri, već samo spomenuti upalni parametri. U tom je slučaju korisno odrediti genetsku pozadinu za spondiloartritis, koju opisuje genotip HLA B27.

MEDIX: Koje su najvažnije stručne udruge koje se bave problemom reumatoidnog artritisa i koliko se razlikuju njihove smjernice?

PROF. FEIST: Oba udruženja – EULAR i ACR – suraÄ‘uju u izradi smjernica kada se radi o klasifikacijskim kriterijima, a ponekad i terapiji. Glavne se razlike ipak odnose na terapijske preporuke. Zbog toga dolazi do nejasnoća i poteškoća u prilagodbi smjernica u pojedinim zemljama jer nije jasno koje bi smjernice bilo bolje slijediti – europske ili američke.

MEDIX: Na čemu se temelje njemačke smjernice za liječenje reumatoidnog artritisa?

PROF. FEIST: Njemačko društvo više slijedi europske smjernice. Nove su smjernice EULAR-a objavljene početkom 2017. godine, ali njemačke su preporuke još uvijek u izradi, i nadam se da će biti gotove do početka iduće godine.

MEDIX: Što je specifično za EULAR-ove smjernice?

PROF. FEIST: Kod tih se smjernica čini razlika izmeÄ‘u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji imaju prognostički nepovoljne čimbenike te onih koji ih nemaju. Pod nepovoljne čimbenike podrazumijevamo povišene nespecifične upalne parametre, ali i prisutnost protutijela – RF i ACPA.

Bolesnici koji imaju pozitivne RF i ACPA imaju i lošiju prognozu i teži ishod bolesti, te se kod njih u terapiji pristupa agresivnije nego kod bolesnika kod kojih su ti parametri negativni. Ako usporedimo obje terapijske strategije, u bolesnika s nepovoljnim prognostičkim čimbenicima se prema smjernicama EULAR-a ciljana terapija (engl. Targeted therapy) uvodi odmah nakon neuspjeha prvog lijeka iz skupine konvencionalnih lijekova koji mijenjaju tijek bolesti (engl. conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs, cDMARDs). U bolesnika bez loših prognostičkih čimbenika se prije ciljane biološke ili ciljane sintetske terapije nakon neuspjeha prvog u terapiju uvodi drugi konvencionalni DMARD.

Ciljano sintetsko i biološko liječenje

MEDIX: Kojim se bolesnicima preporučuje ciljana sintetska, a kojima ciljana biološka terapija?

PROF. FEIST: Ciljana sintetska terapija je dosta nova u reumatologiji. Lijekovi iz te skupine su u Europi odobreni tek ove godine. Za sada su u Europi za liječenje reumatoidnog artritisa registrirana dva inhibitora Janus kinaze – baricitinib i tofacitinib – dok je u SAD-u registriran samo tofacitinib, ali već pet godina. Koriste se u liječenju odraslih bolesnika s umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom kod kojih standardno liječenje DMARD-ovima nije uspješno ili ga bolesnici ne podnose dobro.

Na temelju iskustva iz SAD-a te rezultata kliničkih istraživanja, može se zaključiti da su baricitinib i tofacitinib, što se tiče učinkovitosti, usporedivi s biološkim lijekovima. Jednako brzo počinju djelovati te bolesnici osjećaju poboljšanje simptoma reumatoidnog artritisa već unutar nekoliko dana ili tjedana od početka terapije.

Dva velika istraživanja pokazala su i odličan učinak JAK inhibitora u odnosu na standardnu biološku terapiju, odnosno najčešÄ‡e korišten inhibitor TNF-α – adalimumab. Naime, u jednoj studiji tofacitinib u kombinaciji s metoreksatom nije bio inferiorniji u odnosu na adalimumab, dok je u drugoj studiji baricitinib u kombinaciji s metotreksatom bio čak superiorniji od adalimumaba. Takav rezultat – postizanje superiornosti – jedinstven je jer je to prva studija koja je pokazala postojanje lijeka koji u kombinaciji s metotreksatom ima bolji terapijski učinak na reumatoidni artritis od dosad najviše korištenog adalimumaba.

Što se monoterapije tiče, postoje biološki lijekovi poput inhibitora interleukina 6 (IL-6), koji su pokazali veću učinkovitost nego adalimumab. Ali u kombinacijskoj terapiji s metotreksatom taj je cilj postigao jedino baricitinib. Što se učinkovitosti terapije reumatoidnog artritisa tiče, može se reći da JAK inhibitori nisu inferiorniji u odnosu na standardnu biološku terapiju.

Sigurnosni profil JAK inhibitora

MEDIX: Kakav je sigurnosni profil JAK inhibitora?

PROF. FEIST: Kada se radi o sigurnosti, koja je barem jednako važna kao učinkovitost, moramo uzeti u obzir da je naše iskustvo s ciljanim sintetskim DMARD-ovima za sada ograničeno. Dugoročni podaci o sigurnosti postoje za biološke lijekove jer su dugo na tržištu. Ono što, meÄ‘utim, postoji od podataka za ciljanu sintetsku terapiju dosta je obećavajuće.

Incidencija infekcija i ozbiljnih infekcija je u usporedbi s metotreksatom ili placebom nešto viša kod ciljanih sintetskih DMARD-ova, s obzirom da su po svom djelovanju imunosupresivni lijekovi. Primijećena je i pojava oportunističkih infekcija, s većom prevalencijom kod imunosupresivnih bolesnika. To uključuje i prevalenciju Herpes zostera, koja je viša u bolesnika na JAK inihbitorima u odnosu na one koji u terapiji imaju samo metotreksat.

Vrlo je važno i redovito praćenje bolesnika, koje uključuje određivanje jetrenih enzima, provjeru bubrežne funkcije, kompletne krvne slike te lipida.

S biološkom terapijom smo naučili da terapija reumatoidnog artritisa može razotkriti postojeći poremećaj u metabolizmu lipida. To vrijedi i za terapiju ciljanim sintetskim DMARD-ovima. Ukoliko se tijekom liječenja otkrije hiperekolesterolemija, indicirano je uvoÄ‘enje statina.

Takvim načinom praćenja mogu se izbjeći nuspojave liječenja, jer se ukoliko dođe do promjene praćenih parametara, terapija se može prila
goditi. U slučaju baricitiniba, doza se može smanjiti s 4 na 2 mg/dan, a slično se može napraviti i s tofacitinibom.

Preporuke ciljanoga liječenja

MEDIX: Na čemu se temelje preporuke za određeni tip ciljane terapije?

PROF. FEIST: Sve se vrste ciljane terapije, kako biološki tako i ciljani sintetski lijekovi, primjenjuju u istom stadiju bolesti. Prema novim EULAR-ovim smjernicama, koriste se kao prva linija terapije nakon neuspjeha konvencionalnih DMARD
ova, posebno nakon terapijskog neuspjeha metotreksata. ÄŒinjenica je meÄ‘utim da se u kliničkoj praksi češÄ‡e odabiru biološki lijekovi poput TNF-alfa inhibitora, jer su dulje na tržištu pa reumatolozi s njima imaju više iskustva.

Sa znanstvenog stajališta nema razlike izmeÄ‘u biološke terapije i ciljanih sintetskih DMARD-ova. U Njemačkoj reumatolozi mogu propisati bilo koji od tih lijekova, što omogućuje da u odabir terapije uključimo i bolesnike. To je važno za suradljivost bolesnika i uspjeh terapije.

Kada govorimo o načinu primjene, velika je razlika za bolesnike primaju li terapiju putem injekcije, infuzije ili tablete. Zbog toga je vrlo važno bolesnika uputiti u postojeće mogućnosti i dopustiti mu da sudjeluje u odluci ovisno o svojim željama.

 

Prof. Feist naglašava da je jedan od velikih problema omogućiti dobru medicinsku skrb i pravovremenu dostupnost adekvatne terapije u ranoj fazi bolesti, kada postojeća terapija može značajno poboljšati kvalitetu života u bolesnika s reumatoidnim artritisom

 

Kod primjene bilo koje ciljane terapije, otprilike čak trećina bolesnika prekida terapiju tijekom prve godine korištenja. Glavni razlog je smanjenje ili gubitak učinkovitosti terapije te nastanak nuspojava, ali je važna i suradljivost bolesnika.

Glavna prednost novog ciljanog liječenja je peroralna primjena; bolesnici radije uzimaju jednu ili dvije tablete dnevno, nego primaju injekcije ili infuzije. To značajno pridonosi i njihovoj suradljivosti te sukladno tome potencijalnom uspjehu terapije.

MEDIX: Koliko se dugo može koristiti ciljana terapija?

PROF. FEIST: Ne postoji vremensko ograničenje. Za sada nema dokaza o nuspojavama koje bi bile posljedica dugoročne primjene bioloških lijekova ili JAK inhibitora, bilo iz iskustva ili podataka dobivenih iz dugoročnih produženja kliničkih ispitivanja.

MEDIX: Koje su mogućnosti kod bolesnika koji prekinu terapiju?

PROF. FEIST: Srećom, postoje različite terapijske mogućnosti za reumatoidni i psorijatični artritis. Postoje i novi, sve učinkovitiji biološki lijekovi. Moguće je promijeniti lijek unutar iste skupine, ali i skupinu lijekova jer drugačiji način djelovanja lijeka može kod dotičnog bolesnika imati bolji učinak. Ako, na primjer, bolesnik više ne reagira na TNF alfa-inhibitor, veća je vjerojatnost da će bolje reagirati na biološki lijek iz druge skupine – kao što su inhibitori IL-6 – nego na drugi lijek iz skupine inhibitora TNF-a.

MEDIX: Jeste li, s obzirom da postojeću terapiju, zadovoljni postotkom remisije u liječenih bolesnika?

PROF. FEIST: U odnosu na prošlo stoljeće, raspolažemo terapijom koja može promijeniti život naših bolesnika. U većini slučajeva možemo izbjeći destruktivan tijek bolesti, tešku nepokretnost i rano umirovljenje, te čak normalizirati očekivani životni vijek. Problem je što ponekad bolesnicima nije lako na vrijeme doći do reumatologa te dobiti pristup odgovarajućoj ciljanoj terapiji.

Struka i vladajuće strukture moraju nastojati omogućiti pristup postojećim terapijskim opcijama svim bolesnicima kojima je to potrebno. Naravno da će uvijek postojati potreba za novim modalitetima liječenja, ali glavni cilj treba biti omogućiti dostupnost postojećoj terapiji jer se zna da se ranim uvoÄ‘enjem ciljane terapije postiže mnogo veći stupanj remisije reumatoidnog artritisa te se mogu izbjeći oštećenje zgloba i naknadne ortopedske intervencije.

EULAR-ove smjernice za liječenje reumatoidnog artritisa

MEDIX: Koje su najnovije promjene u EULAR-ovim smjernicama vezano za terapiju reumatoidnog artritisa?

PROF. FEIST: Najnovije promjene u smjernicama pozicioniraju JAK inhibitore na istu razinu s biološkom terapijom te postrožuju preporuke u korištenju glukokortikoida. Iako nije bilo lako naći zajedničko stajalište, sada je jasna preporuka da se glukokortikoidi ne bi trebali dugo koristiti – ako je moguće trebalo bi im nakon nekoliko mjeseci smanjiti dozu i zatim ih i ukinuti. Liječenje zatim treba nastaviti konvencionalnom i ciljanom sintetskom i biološkom terapijom.

To je vrlo važno jer pretjerana upotreba kortikosteroida, posebno u dozama većim od 5 mg/dan, može imati mnoge dugoročne nuspojave vezane uz poremećaj imuniteta, ali i metabolizma: mogu nastati osteoporoza, ateroskleroza, dijabetes i slično. Dugoročna sigurnost bolesnika mora biti naš glavni cilj, a to je moguće samo ako smanjimo upotrebu kortikosteroida i nesteroidnih protuupalnih lijekova. Vrlo često primjećujemo i stvaranje ovisnosti o kortikosteroidima kod bolesnika koji ih koriste dulje vrijeme, pa je time njihovo ukidanje iz terapije još i teže.

Pravovremeno je uvođenje DMARD-ova jedini adekvatni način za smanjenje aktivnost bolesti i remisije, bez većih rizika za bolesnike.

Sigurnosni podaci o liječenju bolesnika

MEDIX: U Njemačkoj postoji kvalitetan registar bolesnika s reumatoidnim artritisom i iz njega dolazi velika količina real life podataka o terapiji. Razlikuju li se ti podaci od onih iz kliničkih istraživanja?

PROF. FEIST: Imamo veliki registar koji je stvoren prvenstveno zbog prikupljanja sigurnosnih podataka. To nam daje važne informacije o dugoročnoj sigurnosti terapije u bolesnika koji nisu uključeni u klinička ispitivanja. Za nas reumatologe je takav registar važan izvor novih informacija; iz godine u godinu saznajemo sve više o terapiji koju koristimo kod naših bolesnika. Ukoliko se na taj način primijeti povećana učestalost infekcija ili ozbiljnih štetnih dogaÄ‘aja, može se istražiti i usporediti s drugim registrima u Europi te eventualno potaknuti reviziju sigurnosnog profila odreÄ‘ene terapije.

MEDIX: Koliko su u kontroli reumatoidnog artritisa važne nefarmakološke mjere?

PROF. FEIST: Istina je da se bolesnici vrlo često oslanjaju na fantastične nove lijekove, a zaboravljaju koliko je za kontrolu bolesti važna fizikalna i okupacijska terapija. One pripadaju vrlo učinkovitom pristupu koji pomaže u poboljšanju funkcije zglobova i procesima regeneracije te pomažu u izbjegavanju nepokretnosti i invaliditeta.

Vrlo je važno s bolesnikom razgovarati o tome što sam može učiniti sa svojim životom kako bi poboljšao ishod bolesti. Preporuke su mnogo jasnije nego što su bile ranije; poznato je da na patogenezu reumatoidnog artritisa utječu čimbenici okoliša, pri čemu je pušenje jedan od najvećih rizičnih čimbenika. Smanjenje konzumacije nikotina smanjuje i potrebu za lijekovima, a poboljšanju kvalitete života pridonosi i mediteranska prehrana.

Razgovor je realiziran uz potporu tvrtke Eli Lilly (Suisse) S.A