Prof. dr. sc. Claude M. Wischik: Uloga tau proteina u nastanku Alzheimerove bolesti - je li na pomolu inovativni antidementiv?
O Alzheimerovoj bolesti u sklopu ovogodišnjeg obilježavanja rujna kao Svjetskog mjeseca Alzheimerove bolesti, mnogo se govorilo u javnosti, ali i u struci, za što se dobrim dijelom pobrinula Hrvatska udruga za Alzheimerovu bolest. Hrvatsko društvo za Alzheimerovu bolest i psihijatriju starije životne dobi i Hrvatsko društvo za neuroznanost organizirali su u listopadu Hrvatski kongres o Alzheimerovoj bolesti s međunarodnim sudjelovanjem. Posebno zanimljivim plenarnim predavanjem radni dio kongresa otvorio je prof. dr. sc. Claude M. Wischik iz Velike Britanije. Prof. Wischik je na čelu grupe istraživača koja provodi završne faze kliničkih ispitivanja novog lijeka, potencijalnoga inovativnog antidementiva metiltioniniuma koji bi mogao prvi put zaustaviti progresiju bolesti.
OGLAS
|
Iako postoji nekoliko hipoteza o razvoju Alzheimerove bolesti, točan mehanizam nastanka bolesti još uvijek nije poznat, a patogeneza bolesti najčešće se povezuje s povećanom ekstracelularnom agregacijom amiloida β (Aβ) u senilnim plakovima i povećanom fosforilacijom tau proteina i njegovim nakupljanjem u citoplazmi i u neurofibrilarnim snopićima unutar neurona. Do neprimjerene hiperfosforilacije tau proteina dolazi u kasnim 40-im godinama života, a prisutna je u čak 50% populacije. In vivo (PET studije) i in vitro (post mortem) dokazana je značajna korelacija između tau patologije i gubitka kognitivnih funkcija, a novi lijek metiltioninium (MT), inhibitornim djelovanjem na agregaciju tau proteina, prema rezultatima druge faze kliničkih ispitivanja, smanjuje progresiju bolesti u osoba u blagoj i umjerenoj fazi Alzheimerove bolesti. Više o tome rekao je prof. dr. sc. Claude M. Wischik. MEDIX: Prof. Wischik, koja je uloga tau proteina u mozgu i koliko je važan u razvoju Alzheimerove bolesti? PROF. WISCHIK: Tau protein normalno stabilizira aksonalne mikrotubule, koji su ključni za aksonalni transport u kortiko-kortikalnim vezama. Kod Alzheimerove bolesti tau protein stvara nakupine, formirajući najprije oligomere, a zatim fibrozne nakupine koje se sastoje od de novo tau polimera i nazivaju se Paired Helical Filaments (PHFs). Bitno je shvatiti da patologija Alzheimerove bolesti u mozgu podrazumijeva različite stadije bolesti. Ukoliko se fokusiramo na praćenje tau proteina, možemo bolest podijeliti u šest stadija.Da pojednostavim: u mozgu postoje dvije osnovne patologije u razvoju bolesti; jedna je patologija amiloida, vrlo česta kod normalnog procesa starenja i nije isključivo povezana s demencijama, a druga je patologija tau proteina, koju je otkrio Alzheimer. Tau protein se kod Alzheimerove bolesti nakuplja tvoreći abnormalne filamente u neuronima, tzv. neurofibrilarne snopiće. Količina abnormalnog tau proteina koji se nakuplja u obliku neurofibrilarnih snopića direktno je povezana sa stup njem demencije. Stadiji agregacije tau proteina podijeljeni su u šest stupnjeva po Braaku. MEDIX: Koja je razlika u patologiji bolesti između Alzheimerove bolesti (AB) i drugih demencija?PROF. WISCHIK: Dok je nakuplja nje peptida Aβ i stvaranje senilnih plakova specifično za AB, nakupljanje i porast fosforiliranog oblika proteina tau prisutno je i u drugim oblicima demencija, kao i u drugim neurode generativnim bolestima. Postoje četiri glavna tipa demencija; prvi, predominantni tip, nazivamo Alzheimerova bolest. Tu su zatim vaskularne demencije, koje nastaju zbog multiplih malih moždanih inzulta, a rjeđi oblici demencija obuhvaćaju sindrome frontotemporalne lobarne degeneracije (engl. FTLD, fronto temporal lobar degeneration syndrome) i Lewy body demencija. Sve te demencije imaju određene poveznice, ali i drugačiju neuropatološku sliku u mozgu. Za Alzheimerovu bolest je karakteristično postojanje agregacija amiloidβ peptida (Aβ) i njegovo odlaganje u obliku plakova, te hiperfosforilacija proteina tau koja rezultira nastankom neurofibrilarnih snopića. Kod vaskularnih demencija mogu se dokazati mnogi mali moždani inzulti, dok se kod FTLDa mogu naći ili nakupljeni tau proteini, ali u drugačijim područjima mozga nego što je to Alzheimerove bolesti, ili nakupljeni protein TDP 43. Kod demencije s Lewy tjelešcima postoji agregacija proteina koju nazivamo synuclein. U tom se aspektu Lewy body demencija preklapa s Parkonsonovom bolešću, gdje također postoji agregacija synucleina.Ako izuzmemo vaskularne demencije, kod kojih je patologija vezana za promjene na krvnim žilama i ne pripadaju u neurodegenerativne bolesti, sve ostale navedene demencije su progresivne neurodegenerativne bolesti koje se razlikuju prema zahvaćenim regijama mozga i vrsti proteina koji se nakuplja u mozgu. MEDIX: Kada govorimo o Alzheimerovoj bolesti, možemo li izdvojiti osobe s povećanim rizikom od obolijevanja?PROF. WISCHIK: U čak 90% slučajeva, Alzheimerova bolest nastaje sporadično. Nisu izolirani specifični geni povezani s nastankom Alzheimerove bolesti. U slučajevima gdje se bolest ponavlja unutar pojedinih obitelji, postoji oko 230 različitih gena koje se može svrstati u pet genetskih podskupina koje povećavaju rizik od razvoja bolesti. Odgovorni geni su prvenstveno povezani sa smanjenom učinkovitošću procesa eliminacije abnormalnih proteina iz mozga. Genetski defekt na nekom od mehanizama povezanih s eliminacijom abnormalnih proteina iz mozga dovodi do njihova patološkog nakupljanja, što ima toksični učinak na mozak. MEDIX: Ima li bolest uvijek jednak tijek? Razlikuje li se razdoblje nastanka bolesti i trajanje pojedinih faza od bolesnika do bolesnika?PROF. WISCHIK: Kod Alzheimerove bolesti stadiji su jasno definirani. Ta je granica manje jasna kod ostalih tipova demencija. Kada govorimo o stadijima bolesti, potrebno se vratiti na teorije štetnosti patoloških procesa vezanih uz tau protein. Jedna od teorija je da agregacija patološkog tau proteina uzrokuje razdvajanje mikrotubula jer je normalni tau protein prijeko potreban kofaktor u održanju strukture mikrotubula, dok su mikrotubuli potrebni za transport sinaptičkih mjehurića duž aksona, tj. za provođenje neuronalnih impulsa. za provođenje neuronalnih impulsa. Prema drugoj teoriji, koja isključuje prethodnu, male nakupine tau proteina su toksične i uništavaju sinapse. Pokazalo se da su takve nakupine na neki način zarazne, tj. da prelaze s jednog neurona na drugi. Proces je time autokatalitički, odnosno jednom formirana nakupina tau proteina postaje sjeme za daljnje formiranje nakupina tau proteina. Takav je slijed sličan onome kod priona, propagirajući i samoregenerirajući, kako unutar, tako i između neurona. Širenje s jednog neurona na drugi je precizno definirano stupnjevanjem po Braaku. Širenje se odvija od dijelova mozga odgovornih za pamćenje; hipokampusa i entorinalnog korteksa, do korteksa. Taj se proces odvija na stereotipan način koji se može podijeliti u šest stupnjeva. Postoji jasna poveznica između stupnjeva bolesti po Braaku i stupnja kliničke demencije koja se određuje bodovanjem po Mini-mental testu. U fazi kada ljudi postanu svjesni da gube pamćenje obično se već nalaze u drugoj fazi bolesti po Braaku. Rano mentalno oštećenje je tipično za drugu ili početak treće faze bolesti po Braaku.MEDIX: U kojoj dobi najčešće počinje razvoj bolesti? PROF. WISCHIK: U Europi 54% populacije starije od 45 godina već ima neki oblik tau patologije u mozgu. Od toga se 26% nalazi u prvoj fazi bolesti, 11% je drugoj, kod 10% je prisutna treća faza bolesti, a 7% ih je u četvrtoj fazi ili se radi o još razvijenijim promjenama. Bolest se tek od četvrte faze naziva Alzheimerovom bolešću. Gledajući krivulju dobi i pojavu Alzheimerove bolesti, najčešća je u dobi od 87 godina, ali se patološke promjene u mozgu tih osoba pojavljuju već 20-30 godina prije. Takav je razvoj bolesti vezan uz patologiju tau proteina, ali se sličan proces događa i kod Parkinsonove bolesti te kod Lewy body demencije, osim što je u formiranje toksičnih nakupina uključena druga vrsta proteina. Slična je patologija prisutna kod svih neurodegenerativnih poremećaja.MEDIX: Trenutačno je uznapredovaloj fazi istraživanja i nova terapija koja bi mogla imati revolucionarni uspjeh u liječenju Alzheimerove bolesti. O kojoj se terapiji radi i na koji način djeluje? PROF. WISCHIK: Bit djelovanja nove terapije bazirane na metiltioniniumu (MT) je otapanje toksičnih nakupina tau proteina. Te su nakupine, naime, u stabilnoj formi otporne na preoteaze, i stanica ih ne može razgraditi. Toksične nakupine proteina postaju izvor daljnjih nakupina i šire se neuronima dok su u takvom stabilnom stanju. Novi lijek razara nakupine tih proteina i ponovno ih pretvara u proteinske monomere koje stanica može sama razgraditi.MEDIX: Je li lijek selektivan samo za nakupine tau proteina? PROF. WISCHIK: Lijek se ne vezuje na normalni tau protein u mozgu, već samo na patološke nakupine istoga. Zanimljivo je da ima isti učinak na nakupine synuclein proteina, koje su temeljni patološki mehanizam kod Parkinsonove bolesti i Lewy body demencije te na TDP 43, koji se nakuplja u polovici slučajeva frontotemporalnih demencija.MEDIX: Koje su moguće nuspojave terapije? PROF. WISCHIK: Lijek ima nuspojava, a glavna je da u velikoj dozi uzrokuje oksidaciju hemoglobina, odnosno stvaranje methemoglobina, te blago podiže njegovu koncentraciju u krvi. S obzirom da se to može klinički nadzirati, kao i da organizam ima kompenzacijske mehanizme za tu pojavu, to nije toliko veliki problem. Druga nuspojava je dijareja. S obzirom da se izlučuje u urinu, ukoliko pacijent nije dovoljno hidriran, može doći i do nastanka dizurije.MEDIX: Kada se očekuje registracija lijeka? PROF. WISCHIK: U tijeku je ispitivanje poboljšanog i stabilnijeg oblika leuco-MT-a (LMTX) na 1500 oboljelih u 22 zemlje, koje će trajati do 2016. godine. Prva studija uključuje 700 ispitanika s blagom Alzheimerovom bolešću, trajati će 18 mjeseci i ispitati učinak doze od 200 mg LMTM-a dnevno. Rezultati studije se očekuju do prvog trimestra 2016. godine. Druga studija ispituje učinak dvije doze lijeka;150 i 250 mg/dan u blage do umjerene Alzheimerove bolesti u 833 ispitanika, a planira se dovršiti do sredine 2016. godine. Treća studija, koja ispituje učinak lijeka kod bihevioralnih varijanti frontotemporalnih demencija (engl. kratica bvFTD) još je u fazi prikupljanja ispitanika, a planira se da nakon prikupljenih 180 ispitanika traje 12 mjeseci.Što se tiče plasiranja lijeka na tržište, ukoliko rezultati treće faze kliničkih istraživanja potvrde rezultate druge faze, planira se podnijeti inicijalne regulatorne prijave sredinom 2016. godine, pa se nadamo da će lijek biti odobren za primjenu sredinom ili potkraj 2017. godine. MEDIX: Što očekujete od kliničke primjene novog lijeka? Hoće li zaustaviti progresiju bolesti ili će moći i popraviti postojeće kliničke simptome?PROF. WISCHIK: To ovisi o stadiju bolesti. Kod blagog i umjerenog stadija, nadamo se zaustavljanju progresije bolesti u razdoblju 12-18 mjeseci, možda čak i trajno. Ne znamo hoće li se postojeći simptomi bolesti popraviti tijekom vremena. Nadamo se da bi primjena lijeka u dovoljno ranoj fazi bolesti mogla čak dovesti do ozdravljenja, odnosno oporavka kognitivne funkcije. Primjena lijeka u uznapredovaloj bolesti neće, nažalost, imati iste rezultate. Upravo će zato biti sve važnije rano postaviti dijagnozu bolesti, kako bi se što ranije moglo i intervenirati. MEDIX: Zašto se zaustavljanje progresije bolesti očekuje baš u razdoblju 12-18 mjeseci?PROF. WISCHIK: Nadamo se da će to biti i dulje razdoblje, ali studije su ograničene na to vrijeme pa sam ga zato i spomenuo. Iz druge faze kliničkih ispitivanja znamo da je kod nekih pojedinaca progresija bolesti bila zaustavljena tijekom 7-8 godina. MEDIX: S obzirom da će do primjene novog lijeka ipak proći još neko vrijeme, možete li reći što se danas koristi u liječenju Alzheimerove bolesti?PROF. WISCHIK: Trenutačno nema adekvatnog liječenja za Alzheimerovu bolesti. Do sada je rađena 21 studija bazirana na djelovanju lijeka na patologiju amiloida u mozga, ali iako ih je većina došla do druge ili treće faze ispitivanja, niti jedna nije potvrdila učinkovitost ispitivane terapije. Jedini postojeći lijekovi na tržištu su oni koji su se pojavili još ranih 90-ih godina, a predstavljaju isključivo simptomatsko liječenje, djelujući na pojačanje funkcije neurotransmitera acetil-kolina. To dovodi do poboljšanja simptoma tijekom otprilike šest mjeseci, nakon čega ponovno slijedi pogoršanje jer nije zaustavljena progresija bolesti. Što se tiče frontotemporalnih demencija, na tržištu ne postoji nikakav lijek. Za razliku od Alzheimerove bolesti, kod njih ne djeluje ni takvo simptomatsko liječenje.MEDIX: Postoje li preventivne metode kojima bi pojedinci mogli smanjiti vjerojatnost razvoja Alzheimerove bolesti? PROF. WISCHIK: Stvaranje tau nakupina se nažalost ne može spriječiti, ali se tzv. treniranjem mozga može postići odgoda kliničke manifestacije bolesti. Moment u kojem stvaranje patoloških nakupina u mozgu postaje očito kao klinička nesposobnost, odnosno kognitivna disfunkcija određen je kognitivnom rezervom koju pojedinac posjeduje. Bolest je progresivna, ali ako postoji veća kognitivna rezerva kod pojedinca, klinička manifestacija bolesti bit će odgođena.Klinički je dokazano da podizanje kognitivne rezerve koja je obično povezana s višom socioekonomskom klasom, višim stupnjem edukacije i više intelektualno zahtjevnih radnji u životu utječe na kasniju pojavu demencija. S druge strane, kada jednom dođe do pojave demencije u tih osoba, ona napreduje brže nego kod osoba s manjom kognitivnom rezervom. To znači sljedeće: kada patologija u mozgu postane vidljiva kod intelektualno aktivnih osoba, već je mnogo izraženija i u više uznapredovalom stupnju nego kod ostalih. Postoji međutim još nešto što pojedinac može napraviti za sebe. Razina dementnosti ne ovisi samo o tau patologiji, već i o vaskularnim promjenama u mozgu. Mnogo ljudi je dementno upravo zbog vaskularne patologije, a u dosta slučajeva postoje i kombinacije. Tako druga faza Alzheimerove bolesti po Braaku, koja još sama po sebi ne dovodi do kliničke dementnosti, u kombinaciji s vaskularnom patologijom, mnogo brže dovodi do kliničkog nastupa demencije. Zbog toga je u prevenciji demencija bitno izbjeći ili kontrolirati čimbenike koji povećavaju cerebrovaskularni rizik kao što su pušenje, visoki tlak, hiperlipidemija ili dijabetes. |
Iako u Europi čak 54% populacije starije od 45 godina već ima neki oblik progredirajuće patologije tau proteina u mozgu, u samo 7% tih slučajeva bolest je uznapredovala do četvrtog stadija po Braaku, koji se klinički očituje kao Alzheimerova bolest, upozorava prof. Wischik
Prof. Claude M. Wischik tijekom plenarnog predavanja iznio je najnovije podatke o razvoju novog lijeka za Alzheimerovu bolest, metiltionina, prvog inhibitora tau agregacije u kliničkoj praksi, koji bi razdvajajući toksične nakupine tau proteina u mozgu mogao zaustaviti progresiju blagog do umjerenog stadija bolesti, a čija se registracija u slučaju dobrih rezultata treće faze kliničkih ispitivanja očekuje do kraja 2017. godine |
OGLASI
