Prof. dr. sc. Boris Labar: “Leukemia and Lymphoma: East and West Together”

MEDIX: Prof. Labar, u rujnu prošle godine s prof. Kantarjianom iz SAD-a bili ste organizator velikog međunarodnog hematološkog skupa „Leukemia and Lymophoma: East and West together“. Prvi takav skup organiziran je na ovim prostorima i prije 20 godina. Kako je bilo takav veliki skup organizirati prije 20 godina, a kako danas?

PROF. LABAR: Da, ima 20 godina otkako je organiziran prvi skup. Nosio je naziv „New trends in treatment of acute leukemia“ te je tematika bila vezana poglavito uz leukemiju. Za razliku od njega, zadnji je skup tematski pokrio sva područja zloćudnih tumora krvotvornog sustava. Pri pokretanju projekta prije 20-ak godina, jedan od idejnih začetnika bio je i kolega Živko Pavletić, koji sada radi u National Cancer Institute, Bethesda, SAD, a projekt je bio organiziran pod okriljem europske onkološke škole iz Milana. Skup je održan u interuniverzitetskom centru i tada je bilo 200-tinjak sudionika, eminentnih stručnjaka s područja akutnih leukemija iz Europe i Amerike. Upravo zbog pozitivnog odjeka prvog skupa, odlučili smo se za organizaciju znanstvenih sastanaka sa sličnom tematikom u Dubrovniku. Zbog poznatih ratnih događanja nismo bili u mogućnosti organizirati sastanke 1992. i 1995. godine, pa smo ta dva skupa „preselili“ u Zagreb odnosno Brijune. Pred deset godina, tj. 1998. godine, vratili smo se u Dubrovnik. Ovo je bio osmi znanstveni sastanak u tom slijedu.

PROF. LABAR: Nemoguće je reći koji je od skupova imao najveći značaj. Postupno su se nadograđivali jedan na drugi, pri čemu se iznjedrila grupa vrlo kvalitetnih predavača iz zemlje i svijeta koji su bili zaštitni znak naših sastanaka. Oni su garantirali visoku kvalitetu znanstvenog skupa. To je bila i prilika za neposredni kontakt mladih liječnika iz područja hematologije s vodećim hematolozima svijeta, ne samo kroz formalno druženje koje pruža organizirani skup, već i kroz neformalne svakodnevne kontakte. Treba naglasiti da je ovaj znanstveni sastanak otvorio mogućnosti nove suradnje naših liječnika s pojedinim svjetskim institucijama.

Najveći skup bio je ovaj zadnji, okupivši više od 500 sudionika iz svih krajeva svijeta: iz Japana i Koreje preko Južnoafričke Republike, Bliskog istoka i Europe do SAD-a i južne Amerike.

PROF. LABAR: S kolegama iz MD Anderson Cancer Centra prepoznali smo se kroz puno veće sastanke poput American Society of hematology kongresa. Tamo smo se sreli s kolegom prof. Hagop Kantarjianom, koji u ovom času predstavlja jedno od vodećih imena na području hematoonkologije i prof. Michaelom Keatingom te uspostavili suradnju. Jednako tako važna za cijelu suradnju je i činjenica da u MD Andersonu radi kolega iz Zagreba, dr. Verstovšek, s kojim smo počeli realizaciju te ideje na prošlom sastanku 2004. godine. Manja skupina kolega iz Houstona bili su predavači na tom skupu i već su tada prepoznali kvalitetu sastanka i sve organizacijske „prednosti“ Dubrovnika. Zato su se odlučili da sa Zagrebom organiziraju sastanak 2007. godine. Ovo je prvi put da tako prestižna institucija organizira znanstveni skup o leukemijama i limfomima u suradnji s drugom ustanovom izvan SAD-a.

PROF. LABAR: Ovogodišnji kongres organiziran je zajedničkim snagama MD Andersona i Zavoda za hematologiju KBC-a Zagreb, odnosno Medicinskog fakulteta u Zagrebu. Veliki broj uglednih američkih kolega koji su prisustvovali skupu zasluga je kolega s MD Andersona. Nikada ne valja govoriti tko je u našoj struci najbolji jer tu nema natjecanja, ali je sigurno da su kongresu prisustvovali ljudi koji svugdje u svijetu vode odgovarajuća područja i drže plenarna predavanja o toj tematici. Nama je bila osobita čast i zadovoljstvo da smo ih mogli sve skupiti na jednom mjestu i dobiti pravu informaciju o hematoonkologiji, gdje smo u ovom času i što nam je činiti sutra.

PROF. LABAR: Zastupljeno je bilo područje cjelokupne hematologije, odnosno onkološke hematologije. Teme su obuhvatile akutne leukemije, Ne-Hodgkinove i Hodgkinov limfom, kronične leukemije, multipli mijelom, sindrom mijelodisplazije i mijeloproliferativne bolesti. Na taj je način svakom sudioniku dana slika o aktualnim dijagnostičko-terapijskim procedurama u hematoonkologiji i tek predstojećim mogućnostima. Glavna je poruka upućivala na sve veći značaj molekularnih tehnika u dijagnostici tumora krvotvornog sustava, kao i u svim drugim područjima onkologije. Praćenje učinka liječenja danas se također temelji na vrlo osjetljivim tehnikama molekularne dijagnostike koje nam mogu razlučiti ima li ili nema bolesti u pojedinca. Jasno da nema apsolutne istine i nekakav negativan nalaz vrlo osjetljive molekularne tehnike ne mora značiti da bolesti nema, ali zasigurno znači da je ona dobro kontrolirana. Druga strana medalje je težnja da pomaknemo terapijski pristup od tzv. agresivnog i izrazito toksičnog liječenja, koje je u mnogim situacijama djelotvorno, ali ostavlja brojne toksične posljedice na ciljano liječenje, koje će ciljano uništavati i kontrolirati zloćudnu tumorsku stanicu. Takvo liječenje omogućuje vrlo visoku kvalitetu života bez toksičnih posljedica.

PROF. LABAR: Na kongresu se govorilo o spomenutoj ciljanoj terapiji u različitim bolestima i područjima gdje bi se ona mogla relativno brzo razviti. Kada govorim o ciljanoj terapiji, mislim na nove lijekove kao što su inhibitori tirozin kinaze poput Imatiniba, Nilotiniba i Dasatiniba. To su vrlo djelotvorni lijekovi i predstavljaju prvu liniju terapije u kronične mijeloične leukemije. Danas već postoje i noviji inhibitori kinaza. Razvija se i mogućnost vakcinacije na specifični tumorski protein. Ohrabrujući su početni rezultati liječenja vakcinacijom kod kronične mijeloične leukemije. U terapiji se sve više vrlo uspješno primjenjuju monoklonska protutijela koja su danas rutina liječenja, posebice limfoma. Na području akutne leukemije nismo otišli toliko daleko, osim možda u akutnoj promijelocitnoj leukemiji. Ipak, napredak u spoznaji promjena na razini genoma leukemijske stanice sve više omogućuje usmjerivanje znanstvenih istraživanja u pronalaženje lijeka koji će modulirati ekspresiju zahvaćenog gena, bilo inhibicijom njegove ekspresije kada gen potiče ubrzani rast zloćudnih tumorskih stanica, ili poticanjem pojačane ekspresije toga gena, kada je njegova slabija funkcija dovela do kliničke prezentacije bolesti.

PROF. LABAR: Dobro pitanje. Pojednostavljeno, mane novih lijekova podsjećaju na mane antibiotika. Pojedini antibiotici pokazuju djelotvornost na određene bakterije i uništavaju ih. Međutim, kod česte antibiotske primjene, posebice nesvrsishodne (bakterijska infekcija nije dokazana) nastaje otpornost bakterija na dotični antibiotik pa ga je potrebno zamijeniti jer ne djeluje. Slično je s tumorskim stanicama i ciljanim lijekovima. Nakon dulje primjene inhibitora tirozin kinaze u nekih bolesnika zloćudne tumorske stanice kronične mijeloične leukemije da bi „opstale“ mijenjaju svoju prostornu strukturu, posebice mjesto vezanja inhibitora tirozin kinaze. Poznato je više od dvjesto različitih promjena molekulske strukture ciljne tumorske bjelančevine. Neke od tih promjena se javljaju često, a neke iznimno rijetko. Neke ne predstavljaju klinički problem i mogu se kontrolirati povećanjem doze lijeka. Na žalost, dosta je veliki broj mutacija koje zahtijevaju promjenu lijeka jer u protivnom dolazi do rasta leukemijskih stanica i kliničke pojave bolesti. Stoga su nam potrebni novi inhibitori tirozin-kinaze.

PROF. LABAR: Novije generacije tirozin kinaze učinkovito djeluju na rezistentne stanice. No postoji tip rezistencije koji predstavlja klinički problem jer je rezistencija unakrsna, tj. nastala mutacija rezistentna je kako na prvu liniju inhibitora tirozin kinaze (imatinib), tako i na nove inhibitore tirozin kinaze (nilotinib, dasatinib). Treba reći da su u ranoj kliničkoj primjeni treća generacija inhibitora tirozin kinaze koja će privremeno rješiti problem rezistencije. Želim još jednom naglasiti kolika je važnost inhibitora tirozin kinaze na strategiju liječenja tumorskih bolesti. Njihovom primjenom nastupila je nova era liječenja, era ciljane terapije. U budućnosti zloćudne tumorske stanice vjerojatno neće trebati eradicirati, odnosno uništiti, već ih je dovoljno kontrolirati i time omogućiti da „žive“ s bolesnikom i pritom značajnije ne ugrožavaju njegovo zdravlje, duljinu i kvalitetu života. Cilj je da bolesnik sa zloćudnim tumorom doživi životnu dob koju postiže „zdrava“ populacija, a da ga pritom nije potrebno uništiti, što je bila temeljna filozofija liječenja citostaticima.

PROF. LABAR: Živimo u zemlji koja je u tranziciji i pokušava izdvajati za zdravstvo koliko može. Jasno da su naši apetiti uvijek veći od onoga što možemo dobiti, pa smo suočeni s velikim problemima, posebice bolesnici. Problemi organizacije u zdravstvu dodatno opterećuju, upravo naglašavaju slabost financijskog sustava. U svijetu globalizacije i informatike do pravih se i aktualnih informacija dolazi nesmetano, gotovo trenutno. To sve više vrijedi i za našu sredinu. Stoga je etički neprihvatljivo prikriti takve informacije i ne predložiti optimalni terapijski pristup, bez obzira na financije. Moguća rješenja tog problema predlažu mnogi za to kompetentniji stručnjaci, ali to pitanje nije jednostavno i daleko je od svog prihvatljivog rješenja.

PROF. LABAR: Kod akutne limfocitne leukemije u odraslih, koja nije tako česta bolest, mislim na odrasle, leukemijska grupa Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka (EORTC) stalno istražuje nove, bolje mogućnosti liječenja ove bolesti. Naš Centar je središnji aktivni član ove grupe, pa smo i bili u mogućnosti voditi ovaj program liječenja. Studija ALL-4 nedavno je završena. Potvrdila je da je alogena transplantacija za sada najbolji vid liječenja akutne limfocitne leukemije jer najbolje kontrolira bolest. Međutim, transplantacija je praćena vrlo visokom toksičnosti koja je vezana uz imuno-biološki fenomen koji je posljedica sraza limfocita davatelja s tkivima primatelja. Intenzitet te reakcije ovisi o podudarnosti sustava tkivne snošljivosti između davatelja i primatelja. Unatoč podudarnosti u glavnom sustavu tkivne snošljivosti, postoji i tzv. slabi sustav, koji je najčešće različit zbog čega se javlja reakcija transplantata protiv primatelja ili graft versus host reakcija. Ta je komplikacija praćena relativno visokom smrtnosti. No imunokompetentne stanice nisu samo „zaslužne“ za pojavu graft versus host reakcije, već posreduju i reakciju transplantata protiv tumora, odnosno leukemije. Sličnim mehanizmom (temeljem razlika u sustavu tkivne snošljivosti) imunokompetentne stanice davatelja napadaju leukemijske stanice i uništavaju ih. Naša je dugogodišnja želja i nastojanje da razdvojimo dobar, antitumorski učinak od toksičnog djelovanja imunokompetentnih stanica, no do danas nismo u tome uspjeli. U posljednje se vrijeme raspravlja o podskupini T-limfocita, tj. T-regulacijskim limfocitima, koji bi mogli poticati antitumursko djelovanje a da pritom ne povećavaju učestalost graft versus host reakcije. No još smo uvijek daleko od odgovora i pravog rješenja. Tek sporadični znanstveni radovi govore tome u prilog. Vratimo se na ALL 4; ALL 4 i liječenje u odraslih je pokazalo da se nakon dobrog prvog učinka (u oko 80% bolesnika) bolest relativno brzo ponovno javlja pa samo njih 40% živi dulje od 5 godina. To je i za nas i za naše bolesnike neprihvatljivo. Kako bismo to promijenili? Možda pristupom liječenja kao u djece. ALL danas nije tako veliki bauk i više od 80% djece živi dulje od 5 do 10 godina. U prosjeku je liječenje djece agresivnije i dugotrajnije, pa se čini da je to jedan od važnijih razloga uspješnosti liječenja. Zbog toga smo u novijim pilot-studijama ili studijama provjerljivosti i podnošljivosti krenuli s agresivnim citotoksičnim liječenjem i u odraslih. Prvi rezultati su vrlo ohrabrujući i pokazuju da je u mlađih osoba, znači adolescenata i mlađih ljudi (18-40 godina), moguće povećati preživljenje za 20-30%.

PROF. LABAR: Od eksperimentalne transplantacije i njene kliničke primjene do danas tek je oko 45 godina. U sadašnjem trenutku rutinski se primjenjuje alogena transplantacija, odnosno transplantacija od HLA podudarnog davatelja, pri čemu davatelj može biti srodnik, najčešće brat ili sestra jer je među njima i najlakše naći HLA podudarnog davatelja, ili nesrodni davatelj. Nesrodni davatelj može biti odrasla osoba, ali moguće je koristiti umbilikalnu krv koju smo uzeli pri porodu bilo koje osobe (uz pretpostavku da je HLA-podudarna s bolesnikom) i pritom je pravilno čuvamo duboko zamrznutu. Primjenjuje se i autologna transplantacija – bolesnik je sam sebi davatelj matičnih stanica. Taj vid liječenja omogućuje primjenu vrlo intenzivnog citotoksičnog liječenja jer se neposredno nakon primjene kemoterapije transfundiraju matične stanice koje brzo uspostave funkciju koštane srži. Do transplantacije primjena intenzivnog citotoksičnog liječenja nije bila moguća zbog oštećenja koštane srži. Nije moguće podizati dozu lijeka, tj. davati intenzivnu toksičnu terapiju, a da trajno ne oštetite koštanu srž. Doza lijeka koju je potrebno dati da se uništi tumor odgovara onoj koja dovodi do trajnog oštećenja koštane srži. Stoga je primjena tako intenzivnog citotoksičnog liječenja moguća jedino uz potporu matičnim krvotvornim stanicama, koje će primijenjene nakon citotoksičnog liječenja uspostaviti funkciju koštane srži. Transplantacija alogena je najučinkovitiji protutumorski način liječenja u hematologiji.

PROF. LABAR: Autologna transplantacija je u Europi primarno usmjerena na liječenje limfoma, agresivnih limfoma u relapsu i multiplog mijeloma. Ima još dosta bolesti koje se liječe autolognom transplantacijom, ali ovo su najčešće indikacije. Autologna transplantacija primjenjuje se i u liječenju akutnih leukemija posebice akutnih mijeloičnih leukemija. Međutim, kod akutnih leukemija terapija izbora je alogena transplantacija. Tu već danas možemo napraviti distinkcije, tj. bolesnike s dobrom prognozom ne treba liječiti u ranoj fazi bolesti već u kasnoj. Nasuprot tome, bolesnike visokog rizika, s odgovarajućim citogenetskim promjenama te određenim kliničkim i biološkim pokazateljima, treba liječiti transplantacijom rano, što je prije moguće.

Jedna bolest koja je bila temeljna indikacija za transplantaciju, kronična mijeloična leukemija, danas to više nije. Liječenje alogenom transplantacijom provodi se u onih bolesnika u kojih nema dobrog terapijskog odgovora na inhibitore tirozin- kinaze, ili se razvije rezistencija na liječenje. Isto tako, prvotni odlični rezultati liječenja autolognom transplantacijom u bolesnica s karcinomom dojke nisu potvrđeni u svim idućim ispitivanjima, te se odustalo od primjene autologne transplantacije u toj indikaciji. Alogenu transplantaciju zapravo možemo koristiti u svih bolesti, ali jedino u onoj fazi kada bolesnici nemaju drugog terapijskih izbora i kod bolesnika kod kojih postoji visoki rizik da će bolest brzo progredirati i da će bilo koja druga terapija biti nedjelotvorna. Autologna transplantacija ostaje rezervirana za limfome i multiple mijelome.

PROF. LABAR: Rekao bih, zapravo, da transplantacija iz umbilikalne krvi ima jedan nedostatak, mali broj matičnih stanica. To će se možda moći riješiti tako da se nakon uzimanja umbilikalne krvi u ex vivo uvjetima u kulturi stimulira dioba matičnih stanica bez njihovog diferenciranja, čime bi se mogao povećati broj tih stanica. S druge strane, prednost je u tome da su zbog nezrelosti limfocita imunološki inertne pa je reakcija transplantata protiv primatelja blažeg stupnja, iako je možda sukladno tome i imuni antileukemijski učinak manji. Činjenica je da danas s umbilikalnom krvi možemo liječiti i djecu i odrasle. Ona je lako dostupna i besplatna, jer se krv iz pupkovine nakon poroda baca. Zbog imunološke nezrelosti trenutačno se u svijetu uspješno primjenjuje transplantacija s dvije ili tri umbilikalne krvi istodobno jednom bolesniku. Time se može povećati broj matičnih stanica. Postupak se dobro podnosi, postotak prihvaćenih transplantiranih presadaka je veći bez značajnijih komplikacija.

PROF. LABAR: Mislim da je udžbenik dobro polazište za većinu naših studenata. Udžbenik je dobar ne samo za studente već i za specijalizante, a posebice za specijalizante interne medicine, pedijatrije te liječnike opće medicine koji žele dobiti temeljna znanja iz hematologije. Drago mi je da sam taj udžbenik ponovno napisao s prof. Hauptmanom koji je jedna od najvažnijih osoba u prošlom stoljeću kad je u pitanju hematologija u Hrvatskoj. Tako je i dalje prisutan i danas je dio hrvatske hematologije. Svako novo izdanje knjige je nažalost veće od onog prethodnog, ali nećemo prijeći brojku od 500-tinjak stranica i nastojat ćemo izbaciti svaki višak nepotrebnih informacija. Ovaj udžbenik, za razliku od prethodnog, ima puno informacija iz molekularne hematologije, a značajno smo ga unaprijedili i dodatkom patologije hematoloških bolesti.