MEDIX, God. 21 Br. 118  •  Osvrt  •  Ginekologija HR ENG

Novosti u liječenju mioma

Lea Rukavina Kralj

Na Kongresu Europskog društva za ginekološku endoskopiju (ESGE) održanog u listopadu 2015. godine u Budimpešti, veliku pozornost privukla je sekcija o ulozi medikamentnog liječenja i kirurgije u dugoročnom zbrinjavanju mioma, s nizom vrhunskih predavača. Miomi su hormonski osjetljivi, benigni tumori maternice, te se javljaju u 20-40% žena reproduktivne dobi. Skoro polovica žena s miomima ima simptome koji značajno narušavaju kvalitetu života. Kirurške metode, koje su još uvijek najčešći odabir liječenja, imaju svoje prednosti, ali i ograničenja i komplikacije. Nove spoznaje o učinkovitosti medikamentnog liječenja ulipristal acetatom otvaraju nove mogućnosti u individualiziranom pristupu liječenju simptomatskih mioma.

 

Jedna od najvećih novosti prezentiranih na 24. kongresu Europskog društva za ginekološku endoskopiju (engl. European Society of Gynaecological Endoscopy, ESGE), održanog od 7. do 10. listopada 2015. godine u Budimpešti, bila je prikaz rezultata novih studija kojima je potvrđena učinkovitost ulipristal acetata u dugotrajnom intermitentnom liječenju mioma maternice u odraslih žena generativne dobi. Ulipristal acetat je kao selektivni modulator progesteronskih receptora, već tri godine indiciran za liječenje umjerenih do teških simptoma mioma prije operativnog zahvata u odraslih žena generativne dobi.

Nove su spoznaje o njegovoj učinkovitosti i sigurnosti dovele do proširenja indikacije, što podrazumijeva intermitentno liječenje, u dozi od 5 mg na dan, ponavljanjem terapijskih ciklusa od po 3 mjeseca s pauzama od oko 2 mjeseca između ciklusa. Dugotrajno intermitentno liječenje ispitivano je u do sada objavljenim studijama u četiri intermitentna ciklusa. Pokazalo se da takvo liječenje maksimalizira pozitivne učinke i minimalizira potencijalne nuspojave terapije, te značajno poboljšava kvalitetu života žena sa simptomatskim miomima. S obzirom na učestalost i probleme koje miomi stvaraju ženama reproduktivne dobi, tim je novostima u liječenju mioma na ESGE kongresu posvećena cijela sekcija, pod pokroviteljstvom tvrtke Gedeon Richter, s nizom vrhunskih predavača: „Role of medical treatment and surgery for the long-term management of fibroids“.

Kirurško zbrinjavanje mioma

Sekcija o ulozi medikamentnog liječenja i kirurgije u dugotrajnom zbrinjavanju mioma započela je predavanjem „Laparoskopsko zbrinjavanje mioma“ prof. Oliviera Donneza, Belgija. Miomi su hormonski osjetljivi, benigni tumori koji nastaju od stanica glatkog mišićja maternice, te se javljaju u čak 20-40% žena reproduktivne dobi. Skoro polovica žena s miomima ima simptome koji značajno narušavaju kvalitetu života, a mogu se podijeliti u tri skupine: obilno krvarenje, reproduktivna disfunkcija i simptomi povezani s veličinom i lokacijom mioma – najčešće bol i pritisak u zdjelici. Pri odabiru terapijskog pristupa treba uzeti u obzir težinu simptoma, postojanje miomima uzrokovane neplodnosti, volumen i smještaj mioma, starost pacijentice te želju za očuvanjem uterusa i fertilnosti. Kirurške metode, koje su još uvijek najčešći odabir liječenja, imaju svoje prednosti ali i ograničenja i komplikacije, pa treba pažljivo razmotriti koju od metoda primijeniti; histeroskopsku miomektomiju, laparoskopsku ili klasičnu miomektomiju laparotomijskim pristupom ili histerektomiju.

Kod odabira laparoskopske miomektomije, kao minimalno invazivne alternative konvencionalnoj laparotomiji, bitno je prethodno procijeniti penetraciju mioma u miometrij, veličinu endometralne površine zahvaćene bazom mioma, promjer mioma i njegov položaj, upozorio je prof. Donnez. Za što sigurnije i kvalitetnije izvođenje zahvata nužno je smanjiti rizik krvarenja predoperativnim ispravkom anemije i ponekad privremenom ligacijom uterine arterije, predoperativno smanjiti veličinu mioma primjenom medikamentne terapije GnRH agonistima ili ulipristal acetatom te detaljno rekonstruirati stijenku maternice nakon miomektomije, uz izbjegavanje pretjerane upotrebe elektrokirurgije. Terapija ulipristal acetatom vrlo brzo dovodi do kontrole krvarenja uzrokovanih miomima, a time i popravka krvne slike i ispravka anemije te smanjenja postoperativnog mortaliteta i morbiditeta. S obzirom da u većini bolesnica uzrokuje značajno smanjenje volumena mioma, smanjenje boli i poboljšanje kvalitete života, postavlja se pitanje je li kirurški postupak uopće potreban, istaknuo je prof. Donnez. Kod pacijentica u kojih je nakon primjene ulipristal acetata i dalje indicirana operacija, zbog drugačije, mekše strukture mioma i smanjenog pritiska na okolni miometrij, i operativna tehnika treba biti malo modificirana. Zaključio je kako je vrlo bitan individualiziran pristup pacijentu, te je zbog toga predložen algoritam za dvije glavne skupine pacijentica objavljen u časopisu „Fertiliy and Sterility“ u kolovozu 2014. godine.

O ulozi histeroskopske miomektomije, kao standardne minimalno invazivne kirurške tehnike u liječenju submukoznih mioma, govorio je prof. Attilio Di Spiezio Sardo iz Italije. Ta je metoda vrlo značajna jer mnogi istraživači izvješćuju o poboljšanju fertiliteta nakon histeroskopske miomektomije, jer submukozni miomi negativno djeluju na fertilitet putem interferiranja s migracijom spermija, transportom jajne stanice i otežanom implantacijom embrija zbog fokalne upale endometrija i poremećaja vaskularizacije. Prof. Sardo nekoliko je puta naglasio kako su u izvođenju zahvata ključni iskustvo i vještina operatera, koji može odabrati između nekoliko različitih tehnika u izvođenju zahvata. Zaključio je kako histeroskopska resekcija omogućuje minimalno invazivno liječenje mnogih, ali ne i svih submukoznih mioma te je individualni pristup pacijentu nužan za dobar ishod operacije. Pritom je nužno da operater dobro razumije elektrokirurške principe, anatomsku orijentaciju mioma te mehanizme apsorpcije instilirane tekućine, te dobro procijeni vlastite mogućnosti u histeroskopskom rješavanju kompliciranih mioma.

Medikamentno liječenje mioma

Veliki problem u operativnom pristupu zbrinjavanja mioma predstavlja čak i umjerena anemija, naglasio je u uvodu svog predavanja prof. Herve Fernandez iz Francuske. Zbog toga su još 1995. godine u preoperativno liječenje mioma uvedeni agonisti GnRH. Iako su izazivanjem amenoreje ti lijekovi učinkovito djelovali na korekciju anemije, njihova je primjena, zbog privremene menopauze koju izazivaju te pratećih nuspojava – gubitka koštane mase, valunga, umora, glavobolje i smanjenog libida, vremenski ograničena.

Korak naprijed učinjen je 2012. godine, kada je za istu indikaciju odobren ulipristal acetat (UPA) od 5 mg, selektivni modulator progesteronskih receptora koga karakterizira tkivnospecifični djelomično antagonistički učinak na progesteron te proapoptotičko/ protuupalno djelovanje na stanice mioma, objasnio je prof. Fernandez. Dva tromjesečna randomizirana klinička istraživanja pokazala su da ulipristal acetat u dnevnoj dozi od 5 mg za razliku od GnRH agonista već u prvom tjednu od početka terapije dovodi do amenoreje, te učinkovito smanjuje veličinu mioma i njima uzrokovanu bol. Nakon prestanka terapije menstruacija se vraća za 4-5 tjedana, dok je pozitivan učinak na volumen mioma bio prisutan i do 6 mjeseci nakon terapije.

Učinkovitost preoperativne primjene ulipristal acetata potvrđuju i konačni rezultati multicentrične, prospektivne, neintervencijske postkliničke studije „PREMYA“, koji su prvi put predstavljeni na ovom kongresu. Tom studijom, u koju su bile uključene žene reproduktivne dobi sa simptomatskim miomima, pokazalo se da već jedan tromjesečni ciklus liječenja ulipristal acetatom značajno smanjuje simptome i bolove uzrokovane miomima te značajno poboljšava kvalitetu života, što se zadržava i nakon prestanka terapije. U studiju su bile uključene 1473 pacijentice s postavljenom indikacijom za operativni zahvat zbog simptomatskih mioma maternice. Nakon jednog tromjesečnog ciklusa liječenja slijedilo je razdoblje praćenja i do 15 mjeseci u kojem je kod svega 569 pacijentica (38,6%) bilo na kraju potrebno kirurški zbrinuti miome. Upotrebom ulipristal acetata u preoperativnoj pripremi kod velikog broja ispitanica postigla se vrlo dobra kontrola simptoma mioma, te su one odustale od operacije, a kod ispitanica kod kojih je operacija bila potrebna često se birao poštedniji zahvat od planiranog. Najčešći zahvat bila je miomektomija, kod većine pacijentica unutar prvih 6 mjeseci od prestanka terapije. „To je fantastičan uspjeh s obzirom na to da su još uvijek simptomatski miomi vodeći uzrok histerektomije, te se samo u Europi godišnje obavi oko 230.000 tih radikalnih zahvata“, naglasio je prof. Fernandez.

Nove mogućnosti dugotrajnoga medikamentnog zbrinjavanja mioma

Najveću novost na području medikamentnog zbrinjavanja mioma predstavio je u predavanju prof. Jacques Donnez, jedan od vodećih stručnjaka na tom području, koji je niz godina uključen u istraživanja i praćenje učinka ulipristal acetata.

Prof. J. Donnez je predstavio rezultate Pearl IV studije, na temelju kojih je indikacija za terapiju ulipristal acetatom proširena, te se isti primjenjuje i za dugotrajno intermitentno liječenje umjerenih do teških simptoma mioma maternice u odraslih žena generativne dobi.

„Jako sam sretan što su rezultati ovog multicentričnog, dvostruko slijepog kliničkog istraživanja 3. faze pokazali da je ulipristal acetat u dnevnoj dozi od 5 mg učinkovita, sigurna i dugoročna opcija za liječenje mioma maternice, koju pacijentice pritom vrlo dobro podnose“ rekao je u uvodu predavanja prof. Donnez.

Ciljevi Pearl IV studije bili su procijeniti i usporediti učinkovitost ulipristal acetata (5 i 10 mg) tijekom četiri tromjesečna terapijska ciklusa na menstrualno krvarenje žena s miomima maternice te učinak na volumen mioma i uterusa, bol i kvalitetu života. Posebno je važno bilo procijeniti sigurnost primjene u ponavljanim ciklusima, istaknuo je prof. Donnez. Studija je provedena u 46 različitih centara u 11 zemalja a uključena je 451 pacijentica sa simptomatskim miomima uterusa i potvrđenom menoragijom.

Rezultati su pokazali da je na kraju svakog ciklusa u otprilike 93% žena postignuta kontrola krvarenja dok je barem 76% žena bilo u amenoreji na kraju svakog ciklusa. Vrijeme do zaustavljanja krvarenja je u prosjeku iznosilo 6 dana (slika 1). Intenzitet krvarenja u intervalima između ciklusa značajno se smanjivao svakim terapijskim ciklusom, što pokazuje da se pozitivni učinci potenciraju trajanjem terapije, naglasio je prof. J. Donnez. Postiže se značajno smanjenje volumena mioma (> 25%) nakon svakog terapijskog ciklusa. Redukcija volumena tri najveća mioma je nakon prvog ciklusa liječenja s 5 mg ulipristal acetata iznosila u prosjeku 38%. Sa svakim terapijskim ciklusom volumen mioma nastavio se smanjivati, da bi na kraju četvrtog ciklusa redukcija volumena mioma bila čak 67% od početne vrijednosti. Tijekom 4 intermitentna ciklusa liječenja gotovo 80% pacijentica imalo je klinički značajno smanjenje volumena mioma. Klinički značajna redukcija volumena mioma i amenoreja postignute su u 73,5% žena nakon četvrtog ciklusa. Zanimljivo je da je i mjesecima nakon posljednjeg ciklusa perzistirao smanjeni volumen mioma, dok su menstruacije ostale manje obilne. Klinički značajno smanjenje volumena mioma, u studiji mjereno kao smanjenje od 25% u odnosu na početni volumen, nije postignuto kod 20% pacijentica. Međutim, i većina tih pacijentica (oko 3/4) imale su klinički značajan učinak terapije na kontrolu krvarenja.

Svi su predavači napominjali važnost korekcije anemije kod pacijentica sa simptomatskim miomima, bez obzira radi li se o preoperativnom pripremi ili poboljšanju općeg stanja pacijentica sa simptomatskim miomima u dugotrajnoj intermitentnoj terapiji. Zbog toga je važno istaknuti da je pozitivan utjecaj na povećanje razine hemoglobina vidljiv već u prva dva ciklusa liječenja i da hemoglobin ostaje na visokim vrijednostima i u razdoblju praćenja pacijentica nakon terapijskih ciklusa.

Pozitivni učinci dugotrajne intermitentne terapije pokazali su se i u procjeni intenziteta boli. Terapija je značajno djelovala na smanjenje boli uzrokovane miomima. Tijekom terapijskih ciklusa potencira se učinak na smanjenje boli koji je održan i u razdobljima između terapijskih ciklusa.

Ispitivanje utjecaja dugotrajne intermitentne terapije na kvalitetu života pacijentica mjereno je validiranim upitnicima o kvaliteti života i ozbiljnosti simptoma povezanih s miomima koji narušavaju kvalitetu života pacijentica (HR-QoL: UFS-QoL questionnaire i symptom severity score). Pokazalo se da terapija vrlo brzo dovodi do poboljšanja simptoma i podizanja kvalitete života na razinu zdravih žena te da pacijentice imaju značajne koristi od dugotrajne intermitentne primjene ulipristal acetata.

Vrlo je važno da su kroz sve terapijske cikluse vrijednosti estradiola ostale na vrijednostima sredine folikularne faze ciklusa. Prijavljivane nuspojave bile su blage do umjerene, niske učestalosti – glavobolja (10%), valunzi (5,7%), te nisu dovele do prekida primjene lijeka a povukle su se spontano. Svakim sljedećim ciklusom se učestalost tih nuspojava smanjivala. U uspoređivanju grupa od 5 i 10 mg nije pronađena statistički značajna razlika u svim praćenim parametrima.

Prof. Donnez osvrnuo se na histološki specifične ali reverzibilne promjene endometrija koje se javljaju na terapiji ulipristal acetatom, obilježene kao PAEC (engl. Preceptor modulator associated endometrial changes), a odgovaraju inaktivnom i slabo proliferativnom epitelu s asimetričnim stromalnim i epitelnim rastom koji rezultira upadljivim cistično proširenim žlijezdama. Liječnici trebaju očekivati da će nakon prva 3 mjeseca terapije u 6-10% pacijentica biti prisutno zadebljanje endometrija (>16 mm). U idućim je ciklusima ta pojavnost sve manja – na kraju četvrtog ciklusa učestalost zadebljanja endometrija bila je manja nego u istoj ispitivanoj skupini pacijentica prilikom ulaska u studiju. Te se promjene spontano povlače nakon prekida liječenja, a menstrualni ciklus spontano uspostavlja za 4-5 tjedana. Takve benigne, nefiziološke i neproliferativne promjene ne treba zamijeniti s hiperplazijom endometrija, upozorio je prof. Donnez.

U zaključku svog predavanja prof. Donnez je naglasio kako ponavljani tromjesečni ciklusi peroralno primijenjenog ulipristal acetata od 5 mg, s međuterapijskim intervalima od 2 mjeseca, dovode do učinkovite i sigurne kontrole krvarenja i boli, smanjuju volumen mioma te podižu kvalitetu života bolesnica sa simptomatskim miomima. Suradljivost pacijentica je vrlo dobra, a simptomatski učinci i smanjenje volumena mioma se u velikoj mjeri zadržavaju i razdobljima između terapijskih ciklusa, zaključio je prof. Donnez.

Sekcija o ulozi medikamentnog liječenja i kirurgije u dugoročnom zbrinjavanju mioma bila je vrlo posjećena – prisustvovalo je više od 1200 ginekologa iz cijele Europe. Liječnici su pokazali iskreno zanimanje za obrađene teme jer se s problematikom mioma svakodnevno susreću u svom radu s pacijenticama. Pokazali su veliko zanimanje za nove pristupe i suvremene metode liječenja. Nakon svih predavanja slijedila je panel-diskusija, koju je predvodio prof. Bart CJM Fauser, Nizozemska. Liječnici su pokazali zanimanje i za potencijalno medikamentno liječenje ulipristal acetatom u drugim indikacijama, za različite mogućnosti korištenja ulipristal acetata u terapiji mioma maternice, za optimalni individualni odabir terapijskog pristupa kod pacijentica i za predviđanja o medikamentnom i kirurškom liječenju mioma u budućnosti.

Svi prikazani rezultati i razmijenjena pozitivna iskustva u medikamentnom zbrinjavanju mioma ulipristal acetatom u žena sa simptomatskim miomima jasno pokazuju višestruke koristi medikamentnog liječenja, kako u preoperativnoj pripremi pacijentica, tako i dugotrajnom intermitentnom liječenju. Nove mogućnosti liječenja nedvojbeno potvrđuju da se mijenja pristup liječenju mioma maternice.

SLIKA 1. Učinak ulipristal acetata na smanjenje volumena 3 najveća mioma u ponavljanim ciklusima liječenja