MEDIX, God. 26 Br. 144/145  •  Cochrane sustavni pregled  •  Anesteziologija HR ENG

Lijekovi za prevenciju mučnine i povraćanja nakon opće anestezije u odraslih: mrežna metaanaliza

Postoperativna mučnina i povraćanje (POMP) učestale su nuspojave anestezije i operacije. Otprilike 80% pacijenata osjeti POMP, a te nuspojave su ujedno i glavni uzrok nezadovoljstva bolesnika, mogu produljiti hospitalizaciju i povećati troškove liječenja te dovesti do razvoja komplikacija. Postoje razni antiemetici koji se koriste u profilaksi tih nuspojava. Njihov mehanizam djelovanja i nuspojave su različite i nije jasno koji su od tih lijekova najučinkovitiji i imaju najmanje nuspojava. Ciljevi ovog preglednog članka su usporediti učinkovitost i sigurnost različitih profilaktičkih farmakoloških intervencija (antiemetičkih lijekova) uspoređujući ih s nikakvim liječenjem, placebom ili jedno s drugim (kao monoterapija ili u kombinaciji) za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja kod odraslih koji podliježu bilo kojoj operaciji u općoj anesteziji, stvoriti klinički korisnu rang-listu antiemetičkih lijekova (monoterapija i kombinirana profilaksa) na temelju učinkovitosti i sigurnosti te identificirati najbolju dozu ili raspon doza antiemetičkih lijekova u skladu s učinkovitosti i sigurnosti

Pretražene su četiri elektroničke baze podataka, dva registra kliničkih istraživanja i literatura relevantnih sustavnih preglednih članaka zaključno sa studenim 2017. (pretraživanje je obnovljeno u travnju 2020. i za 39 novih istraživanja analiza je u tijeku). U pregledni članak uključena su randomizirana kontrolirana istraživanja (RCT) koja su analizirala učinkovitost i sigurnost antiemetika u prevenciji POMP-a. Svi antiemetici pripadali su jednoj od navedenih skupina lijekova: antagonisti 5-HT₃ receptora, antagonisti D₂ receptora, antagonisti NK₁ receptora, kortikosteroidi, antihistaminici i antikolinergici. Primarne mjere ishoda bile su povraćanje tijekom prva 24 sata nakon operacije, ozbiljne nuspojave i ostale nuspojave. Sekundarni ishodi bili su nuspojave specifične za određenu skupinu lijekova, smrtnost, rano i kasno povraćanje, mučnina i potpuni odgovor na liječenje.

U analizu je uključeno 585 istraživanja (97.516 randomiziranih ispitanika). Većina istraživanja je bila malena (median uključenih ispitanika je 100), objavljeni su od 1965. do 2017. i provedeni uglavnom u Aziji (51%), Europi (25%) i Sjevernoj Americi (16%). Srednja dob uključenih ispitanika bila je 42 godine. Većina uključenih ispitanika bile su žene (83%), a fizikalni status prema Američkom društvu anesteziologa (ASA status) bio je I i II (70%), 88% ispitanika primalo je opioide perioperativno, a podvrgnuti su ginekološkoj (32%) ili gastroenterološkoj operaciji (19%) u općoj anesteziji uz uporabu hlapljivih anestetika (88%). U ovom su sustavnom pregledu uspoređena 44 pojedinačna lijeka i 51 kombinacija lijekova. Većina istraživanja analizirala je samo pojedinačne lijekove (72%) i uključivala je neaktivnu kontrolu (66%). Tri najčešće ispitivana pojedinačna lijeka su ondansetron (246 istraživanja), deksametazon (120 istraživanja) i droperidol (97 istraživanja). Gotovo sva uključena istraživanja (89%) izvijestila su o barem jednom relevantnom ishodu učinkovitosti. Međutim, samo 56% izvijestilo ih je o barem jednom ishodu sigurnosti. Sveukupno je 157 istraživanja (27%) procijenjeno da imaju nizak rizik od pristranosti, 101 istraživanje (17%) visok rizik od pristranosti i 327 istraživanja (56%) nejasan rizik od pristranosti.

Povraćanje unutar 24 sata nakon operacije

Rezultati mrežne metaanalize za povraćanje unutar 24 sata (282 istraživanja, 50.812 sudionika, 28 pojedinačnih lijekova i 36 kombinacija lijekova) sugeriraju da je 29 od 36 kombinacija lijekova i 10 od 28 pojedinačnih lijekova pokazalo klinički važnu korist (definiranu kao gornji kraj intervala pouzdanosti od 95% (CI) ispod omjera rizika (RR) od 0,8) u usporedbi s placebom. Kombinacije lijekova bile su općenito učinkovitije od pojedinačnih lijekova u sprečavanju povraćanja. Međutim, antagonisti NK₁ receptora primijenjeni samostalno pokazali su učinke liječenja slične većini kombinacija lijekova.

Sljedeći pojedinačni lijekovi smanjuju povraćanje (poredano po smanjenju učinkovitosti): aprepitant (RR 0,26, 95% CI 0,18 do 0,38, visoka razina dokaza, rang 3/28 pojedinačnih lijekova); ramosetron (RR 0,44, 95% CI 0,32 do 0,59, visoka razina dokaza, rang 5/28); granisetron (RR 0,45, 95% CI 0,38 do 0,54, dokazi visoka razina dokaza, rang 6/28); deksametazon (RR 0,51, 95% CI 0,44 do 0,57, visoka razina dokaza, rang 8/28); i ondansetron (RR 0,55, 95% CI 0,51 do 0,60, visoka razina dokaza, rang 13/28). Dokazi umjerene razine ukazuju na to da sljedeći pojedinačni lijekovi vjerojatno smanjuju povraćanje: fosaprepitant (RR 0,06, 95% CI 0,02 do 0,21, rang 1/28) i droperidol (RR 0,61, 95% CI 0,54 do 0,69, rang 20/28).

Preporučene i visoke doze granisterona, deksametazona, ondansetrona i droperidola pokazale su kliničku značajnu učinkovitost, dok niske doze nisu učinkovite. Aprepirant je korišten uglavnom u visokim dozama, ramosetron u preporučenim dozama a fosaprepitant u dozi od 150 mg (nema preporučene doze).

Učestalost ozbiljnih nuspojava

U mrežnoj metaanalizi ozbiljnih nuspojava uključeno je 28 RCT-ova (10.766 ispitanika, 13 pojedinačnih lijekova, osam kombinacija lijekova). Razina dokaza u istraživanjima u kojima su uključeni najpouzdaniji lijekovi (aprepitant, ramosteron, granisteron, deksametazon, ondasetron i droperidol uspoređeni s placebom) bila je vrlo niska ili niska. Droperidol (RR 0,88, 95% CI 0,08 do 9,71, niska razina dokaza, rang 6/13) može smanjiti ozbiljne nuspojave. Nisu potpuno jasni učinci aprepitanta (RR 1,39, 95% CI 0,26 do 7,36, vrlo niska razina dokaza, rang 11/13), ramosetrona (RR 0,89, 95% CI 0,05 do 15,74, vrlo niska razina dokaza, rang 7/13), granisetrona (RR 1,21, 95% CI 0,11 do 13,15, vrlo niska razina dokaza, rang 10/13), deksametazona (RR 1,16, 95% CI 0,28 do 4,85, vrlo niska razina dokaza, rang 9/13) i ondansetrona (RR 1,62 , 95% CI 0,32 do 8,10, vrlo niska razina dokaza, rang 12/13). Nema dostupnih istraživanjima o ozbiljnim nuspojavama nakon primjene fosaprepitanta.

Učestalost ostalih nuspojava

U mrežnoj metaanalizi ostalih nuspojava uključeno je 61 istraživanje (19.423 ispitanika, 15 pojedinačnih lijekova i 11 kombinacija lijekova). Dokazi u istraživanjima u kojima su uključeni najpouzdaniji lijekovi (aprepitant, ramosteron, granisteron, deksametazon, ondasetron i droperidol uspoređeni s placebom) bili su vrlo niske do umjerene razine. Granisetron (RR 0,92, 95% CI 0,80 do 1,05, umjerena razina dokaza, rang 7/15) vjerojatno nema ili ima mali učinak na razvoj nuspojava. Deksametazon (RR 0,77, 95% CI 0,55 do 1,08, niska razina dokaza, rang 2/15) i droperidol (RR 0,89, 95% CI 0,81 do 0,98, niska razina dokaza, rang 6/15) mogu smanjiti mogućnost razvoja nuspojava. Ondansetron (RR 0,95, 95% CI 0,88 do 1,01, niska razina dokaza, rang 9/15) ima mali ili nikakav učinak na razvoj nuspojava. Nisu potpuno jasni učinci aprepitanta (RR 0,87, 95% CI 0,78 do 0,97, vrlo niska razina dokaza, rang 3/15) i ramosetrona (RR 1,00, 95% CI 0,65 do 1,54, vrlo niska razina dokaza, rang 11/15). Nema dostupnih istraživanjima o ozbiljnim nuspojavama nakon primjene fosaprepitanta.

Nuspojave specifične za određenu skupinu lijekova

Razina dokaza o najboljim i najpouzdanijim lijekovima protiv povraćanja za nuspojave specifične za određenu skupinu lijekova (glavobolja, zatvor, infekcija rane, ekstrapiramidalni simptomi, sedacija, aritmija i produljenje QT-a) vrlo je niska ili niska. Iznimke su bile da ondansetron vjerojatno povećava glavobolju (RR 1,16, 95% CI 1,06 do 1,28, umjerena razina dokaza, rang 18/23) i vjerojatno smanjuje sedaciju (RR 0,87, 95% CI 0,79 do 0,96, umjerena razina dokaza, rang 5/24) u usporedbi s placebom. Potonji je učinak ograničen na preporučene i visoke doze ondansetrona. Droperidol vjerojatno smanjuje glavobolju (RR 0,76, 95% CI 0,67 do 0,86, umjerena sigurnost, rang 5/23) u usporedbi s placebom. Dokazi visoke razine pokazuju da deksametazon (RR 1,00, 95% CI 0,91 do 1,09, visoka razina dokaza, rang 16/24) nema utjecaja na sedaciju u usporedbi s placebom. Niti jedno istraživanje nije procijenilo nuspojave za fosaprepitant.

Zaključak autora

Dokazi visoke razine pokazuju da pet pojedinačnih lijekova (aprepitant, ramosetron, granisetron, deksametazon i ondansetron) smanjuju povraćanje, a dokazi umjerene razine da dva druga pojedinačna lijeka (fosaprepitant i droperidol) vjerojatno smanjuju povraćanje u usporedbi s placebom. Prema navedenom, četiri od šest skupina lijekova (antagonisti 5-HT₃ receptora, antagonisti D₂ receptora, antagonisti NK₁ receptora i kortikosteroidi) imaju barem jedan lijek iz skupine koji ima važnu korist u prevenciji povraćanja. Kombinacije lijekova bile su učinkovitije od pojedinačnih lijekova u sprečavanju povraćanja. Antagonisti NK₁ receptora bili su najučinkovitiji lijekovi i imali su usporedivu učinkovitost s većinom kombiniranih lijekova, dok su antagonisti 5-HT₃ receptora najčešće istraživana skupina lijekova. Ishodi sigurnosti (pojava ozbiljnih nuspojava, ostalih nuspojava i nuspojave specifične za određenu skupinu lijekova) za većinu istraživanih pojedinačnih lijekova bili su vrlo niske ili niske razine dokaza. Preporučene i visoke doze granisetrona, deksametazona, ondansetrona i droperidola bile su učinkovitije od niskih doza. Dozno ovisna pojava nuspojavama rijetko je pronađena zbog ograničenog broja istraživanja, osim manje sedativnog učinka preporučenih i visokih doza ondansetrona.

Rezultati analize mogu se primjenjivati uglavnom na pacijente s većim rizikom razvoja mučnine i povraćanja (tj. zdrave žene koje su podvrgnute inhalacijskoj anesteziji i primaju perioperativne opioide). Daljnja istraživanja učinkovitosti nisu potrebna jer za sedam pojedinačnih lijekova postoje dokazi umjerene ili visoke razine o njihovoj koristi u prevenciji povraćanja. Međutim, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se istražile potencijalne nuspojave tih lijekova i ispitale populacije rizičnih bolesnika (npr. osobe s dijabetesom i srčanim bolestima).


Weibel S, Rücker G, Eberhart HJL, Pace NL, Hartl HM, Jordan OL, Mayer D, Riemer M, Schaefer MS, Raj D, Backhaus I, Helf A, Schlesinger T, Kienbaum P, Kranke P. Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting in adults after general anaesthesia: a network meta‐analysis. Cochrane Database Syst Rev 2020. October 19. CD012859