MEDIX, God. 24 Br. 132  •  Osvrt  •  Endokrinologija HR ENG

Liječenje hiperglikemije u dijabetesu tipa 2 – osvrt na konsenzus Američkog društva za dijabetes i Europskog društva za proučavanje dijabetesa

Maša Bulajić

U dva vodeća svjetska stručna časopisa posvećena dijabetesu, „Diabetologia“ i „Diabetes Care“, istodobno je objavljen konsenzus o liječenju hiperglikemije u dijabetesu tip 2. Naglašena je usredotočenost na individualizaciju liječenja, što potiče prije svega na usvajanje zdravih životnih navika, uključujući kretanje i prehranu, te po potrebi smanjivanje prekomjerne tjelesne težine, prije primjene farmakoterapije. Velika je pozornost posvećena bolesniku i njegovom aktivnom uključivanju u liječenje – od poštivanja vlastitih izbora bolesnika, do potpore adherenciji u liječenju. Metformin i dalje ostaje preporučen u prvoj liniji farmakološkog liječenja. U drugoj se preporučuju GLP-1 RA i SGLT-2i.


 

Ciljevi liječenja dijabetesa tipa 2 su spriječiti ili odgoditi komplikacije i zadržati kvalitetu života. To zahtijeva kontrolu glikemije i upravljanje čimbenicima kardiovaskularnog rizika, redovito praćenje i, kako se posebno naglašava, pristup s bolesnikom u središtu kako bi se poboljšalo uključivanje bolesnika u skrb o sebi samom.

Sve je veći broj postupaka za smanjivanje razine glukoze – od intervencija na području ponašanja, primjene lijekova do kirurških zahvata – kao i rastući broj dostupnih informacija o rizicima i dobrobitima, što osigurava više izbora pacijentima i pružateljima zdravstvenih usluga. Međutim, sve više opcija otežava donošenje odluka. Konsenzus o liječenju hiperglikemije objavljen u časopisima „Diabetologia“ i „Diabetes Care“ obraća se liječnicima praktičarima u Europi i SAD-u pristupom koji sažima rezultate velikog broja proučenih novih istraživanja (slika 1).

Slika 1. Smjernice za liječenje hiperglikemije u dijabetesu tipa 2

Konsenzus o liječenju hiperglikemije

Izvještaji iz 2012. i 2015. godine prihvaćeni su kao temelj, a putem PubMed-a pretražena su randomizirana klinička istraživanja, sustavni pregledi i metaanalize objavljeni na engleskom jeziku od 1. siječnja 2014. do 28. veljače 2018; dostupne publikacije o djelotvornosti ili sigurnosti farmakoloških i nefarmakoloških intervencija u odraslih s dijabetesom tipa 2.

Konsenzus Američkog društva za dijabetes (engl. American Diabetes Association, ADA) i Europskog društva za proučavanje dijabetesa (engl. European Association for the Study of Diabetes, EASD) sukladan je rezultatima dovršenih i objavljenih istraživanja kardiovaskularnih ishoda u kojima je dokazano da određene molekule kao agonisti glukagonu sličnog peptid-1 receptora (engl. glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 RA) i inhibitori natrij-glukoza kotransportera 2 (engl. sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, SGLT-2i) imaju trostruki učinak: regulaciju glikemije, dokazano smanjivanje rizika od kardiovaskularnih (KV) događaja te smanjivanje (prekomjerne) tjelesne težine.

U odnosu na izvještaj iz 2015. godine, ADA/EASD iz 2018. godine preporučuju nakon metformina u drugoj liniji liječenja one molekule iz grupe GLP-1 RA i SGLT-2i koje dokazano smanjuju rizik od kardiovaskularnih događaja, kao i rizik od sekundarnih ishoda poput zatajenja srca i progresije bubrežne bolesti. U odnosu na 2015. godinu, kada je fokus bio na reguliranju glikemije, konsenzus iz 2018. godine preporučuje provjeru ukupnog rizika koja uključuje kardiovaskularnu, glikemijsku i sve ostale procjene osoba s dijabetesom tipa 2.

Budući da su rezultati istraživanja različiti i unutar skupina lijekova, može se ustvrditi da ne postoji tzv. class-effect, odnosno jednak učinak unutar klase. Prema tome, u izjavi American Diabetes Association i European Association for the Study of Diabetes spominje se i preporučuje primjena molekula čija je snaga dokaza najjača u određenih grupa osoba s dijabetesom tipa 2.

Naglašeno je da temelje skrbi u dijabetesu čine upravljanje životnim stilom, uključujući medicinsku prehranu, tjelesnu aktivnost, gubitak prekomjerne tjelesne težine, savjetovanje o prestanku pušenja te psihološku potporu. Isto je obično uključeno u edukaciju i podršku u sklopu samostalnog upravljanja dijabetesom i čini temelj skrbi u dijabetesu.

Preporuke

Aterosklerotska kardiovaskularna bolest (engl. atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) vodeći je uzrok smrti u osoba s dijabetesom tipa 2. Dijabetes donosi znatan ASCVD rizik sam po sebi, a većina osoba s dijabetesom tip 2 ima dodatne čimbenike rizika poput hipertenzije, dislipidemije, debljine, tjelesne neaktivnosti, kronične bubrežne bolesti i pušenja.

Cilj je liječenja dijabetesa tipa 2 spriječiti daljnje komplikacije i održati kvalitetu života, što zahtijeva kontrolu glikemije i upravljanje čimbenicima kardiovaskularnog rizika, redovito praćenje i, kao važno te posebno istaknuto, pristup koji stavlja bolesnika u središte kako bi ga se potaknulo da se sam angažira u skrbi o svojoj bolesti. Pozorno razmatranje bolesnikovih čimbenika i preferencija bitno je u postupku individualizacije ciljeva liječenja i strategija.

Samomjerenje i kontrola glukoze preporučuje se kao pomoć u prilagodbi i upravljanju terapijom, osobito u osoba koje koriste inzulin, ali se mora individualizirati.

Edukacija i podrška pri samostalnom upravljanju dijabetesom

Svakom bi bolesniku s dijabetesom trebalo ponuditi program edukacije i podrške. Radi se o ključnoj intervenciji kako bi osobe s dijabetesom svakodnevno mogle donositi informirane odluke i preuzeti odgovornost za upravljanje dijabetesom. Edukacija i podrška ključni su za uspostavljanje i implementaciju principa skrbi, a načelno uključuju individualne ili grupne, ali, naglašeno, osobne kontakte jer postoji zadrška prema učincima on-line programa.

Edukacija i podrška bolesnicima pozitivno utječu na adherenciju u liječenju, zdravu ishranu i tjelesnu aktivnost te podižu vlastitu djelotvornost bolesnika. Radi se o intervenciji koja dokazano vraća vrijednost za uloženo, poboljšavajući kliničke i psihološke ishode, uz povećano znanje bolesnika te smanjenje broja hospitalizacija i smanjenje rizika ukupne smrtnosti.

Adherencija

Mnogi su čimbenici loše adherencije, od toga da bolesnik ima dojam kako lijek nema učinka, straha od hipoglikemije do nedostupnosti lijeka ili nuspojava. Pri odabiru lijeka za snižavanje razine glukoze, osobito se mora uzeti u obzir i adherenciju. Suboptimalna adherencija, uključujući slabu ustrajnost, javlja se u oko polovice liječenih, što dovodi do suboptimalne kontrole glikemije i kardiovaskularnih bolesti te povećanih rizika komplikacija dijabetesa, smrtnosti, hospitalizacija i troškova zdravstvene skrbi. U konačnici, pri izboru lijeka presudne su preferencije bolesnika.

Prva linija liječenja

Metformin ostaje lijekom prvog izbora za inicijalno snižavanje razine glukoze kod dijabetesa tipa 2 i treba se nastaviti na mjere koje uključuju zdrave životne navike u novootkrivenih pacijenata. Visoko je djelotvoran u snižavanju HbA1c, dobrog sigurnosnog profila i cjenovno povoljan. Stoga ostaje prvom linijom farmakološkog liječenja u upravljanju čimbenicima kardiovaskularnog rizika u dijabetesu tipa 2.

Izbor lijekova nakon metformina

Preporuka je da se izbor lijekova koji se dodaju metforminu temelji na preferencijama bolesnika i kliničkoj slici, uključujući aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest i ostale komorbiditete poput zatajenja srca ili kronične bubrežne bolesti. Za bolesnike koji trebaju veći učinak snižavanja glukoze, u parenteralnom obliku, GLP-1 RA lijekovi su izbora prije primjene inzulina.

U drugoj se liniji preporučuju lijekovi koji dokazano smanjuju rizik od kardiovaskularnih događaja, kao i rizik od sekundarnih ishoda poput zatajenja srca i progresije bubrežne bolesti.

Najvažnija je promjena u odnosu na prethodnu temeljena na novim dokazima o molekulama agonista glukagonu sličnog peptid-1 receptora (engl. glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 RA) i inhibitora natrij-glukoza kotransportera 2 (engl. sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, SGLT-2i).

Naputak je konsenzusa da se u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i aterosklerotskom kardiovaskularnom bolesti (ASCVD) preporučuju GLP-1 RA ili SGLT-2i s dokazanom kardiovaskularnom koristi. Sukladno tome, rani korak u tom novom pristupu je razmotriti prisustvo ili odsustvo aterosklerotske kardiovaskularne bolesti, zatajenja srca ili kronične bubrežne bolesti, koje zajedno pogađaju 15-25% pacijenata s dijabetesom tipa 2.

SGLT-2i se preporučuju kod aterosklerotske kardiovaskularne bolesti i srčanog zatajenja. Kod bubrežne bolesti, sa ili bez kronične kardiovaskularne bolesti, GLP-1 RA usporava progresiju kronične bubrežne bolesti.

SGLT2i su oralni lijekovi koji snižavaju razinu glukoze u plazmi povećanjem izlučivanja glukoze urinom, a vrlo su učinkoviti za snižavanje glukoze pri normalnoj bubrežnoj funkciji. Povezani su sa smanjivanjem tjelesne težine i krvnog tlaka. SGLT2i se moraju uzimati s oprezom te uz primjerenu edukaciju pacijenta kada se radi o pacijentima s nedostatkom inzulina.

GLP-1 RA se apliciraju supkutanom injekcijom, imaju dobar učinak na regulaciju glikemije i snižavanje tjelesne težine, uz minimalni rizik od hipoglikemije. Kada se GLP-1 RA dodaje liječenju sulfonilurejom ili inzulinom, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije. Općenito se preporučuju kao prvi injektibilni lijekovi.

Inhibitori dipeptilpeptidaze (DPP-4i) oralni su lijekovi koji povećavaju izlučivanje inzulina i smanjuju izlučivanje glukagona ovisno o razini glukoze.

Tiazolidindioni (TZD) su lijekovi koji povećavaju osjetljivost na inzulin i veoma su djelotvorni u snižavanju glukoze, povezani s najboljim dokazima za glikemijsku ustrajnost unutar lijekova za snižavanje glukoze.

Inzulin

Temeljna je prednost inzulina u odnosu na ostale lijekove za snižavanje glukoze to što snižava glukozu ovisno o dozi u odnosu na gotovo bilo koji glikemijski cilj, logično uz ograničenje s obzirom na hipoglikemiju. Djelotvornost uvelike ovisi o ispravnoj primjeni, što podrazumijeva odabir i edukaciju bolesnika, prilagođavanje doze promjenama prehrane, aktivnosti ili tjelesne težine te titraciju doze do primjerenih, sigurnih ciljeva.

Inzulin se preporučuje u bolesnika s ekstremnom i simptomatskom hiperglikemijom. Bolesnici koji ne mogu održati glikemijske ciljeve bazalnim inzulinom u kombinaciji s oralnim lijekovima mogu se liječiti intenzivirano, uz GLP-1 RA, SGLT2i te prandijalni inzulin.

Inicijalna kombinacijska terapija u usporedbi s postupnim dodavanjem lijekova za snižavanje razine glukoze

Preporuka je da se postupno dodavanje lijekova za snižavanje  razine glukoze preferira u odnosu na inicijalnu kombiniranu terapiju. U većine je bolesnika dijabetes tipa 2 progresivna bolest, a praktična implikacija postupnog gubitka funkcije beta-stanica znači da je postizanje glikemijskog cilja monoterapijom tipično ograničeno na određeni broj godina. Fiksne kombinacije mogu utjecati na adherenciju uzimanja terapije i brže dovesti do ciljne glikemijske vrijednosti. Međutim, dobrobiti kombinirane terapije valja odvagnuti u odnosu na izlaganja bolesnika djelovanju više lijekova, moguće nuspojave, povećane troškove i, ako se radi o fiksnoj kombinaciji, manju fleksibilnost doziranja. Razmatranje intenziviranja terapije nakon dualne terapije zahtijeva da se uzme u obzir i rizik nuspojava na komorbiditete, kao i opterećenje terapijom i cijena.

Zaključak

Opisani konsenzus odnosi se na terapijske pristupe za odrasle s dijabetesom tipa 2 s ciljem smanjivanja komplikacija i zadržavanja kvalitete života a u kontekstu složenog upravljanja kardiovaskularnim rizicima i skrbi s bolesnikom u središtu.

Preporuke nisu općenito primjenjive u bolesnika s monogenim oblicima dijabetesa, sekundarnim dijabetesom, dijabetesom tipa 1, kao niti u djece.

Za pretile bolesnike preporučuje se prije svega usmjeriti napore na smanjenje prekomjerne tjelesne težine, uključujući prihvaćanje zdravog načina života, što znači pravilnu prehranu, u čemu se profilirala mediteranska prehrana, tjelesnu aktivnost i potom po potrebi uvođenje lijekova za smanjivanje tjelesne težine (liraglutid) – uz razmatranje njihove cijene, nuspojava i ograničene učinkovitosti – a kod iznimne pretilosti čak i kirurške zahvate. Programi podrške bolesnicima s osobnim interakcijama prepoznati su kao bitan čimbenik kojim se treba motivirati i usmjeravati bolesnika.

Metformin ostaje lijekom izbora prve linije liječenja. Za bolesnike kod kojih dominira aterosklerotska kardiovaskularna bolest (ASCVD) preporučuje se GLP-1RA ili SGLT2i s dokazanom kardiovaskularnom koristi.

Za bolesnike s kroničnom bolesti bubrega ili kliničkim zatajivanjem srca, preporučuje se SGLT2i s dokazanom koristi. U slučaju da je SGLT2i kontraindiciran ili je eGFR manji od adekvatnog, preporučuje se GLP-1 RA s dokazanom kardiovaskularnom koristi.

Princip kojim se treba rukovoditi pri bilo kojoj terapiji je da se odgovor mora provjeravati u redovitim razmacima, uključujući utjecaj na djelotvornost (HbA1c, tjelesna težina) i sigurnost. Ukoliko je dobrobit minimalna ili šteta nadmašuje korist, terapija se mora prekinuti. Dostupnost, cijena liječenja i plaćanje liječenja od osiguravatelja uvijek se moraju uzeti u obzir pri odabiru lijekova za snižavanje glukoze.


LITERATURA
1. Davies MJ, D‘Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2018 Dec; 61(12):2461-2498.