Fosfomicin (Urinex) u liječenju urinarnih infekcija

Fosfomicin-trometamol (Urinex) registriran je u Hrvatskoj 2012. godine i nalazi se na Dopunskoj listi lijekova HZZO-a. Registriran je za liječenje akutnoga nekompliciranog cistitisa u odraslih osoba uzrokovanih bakterijama osjetljivim na fosfomicin. Dodatne indikacije, neregistrirane u Hrvatskoj, jesu profilaksa rekurentnih nekompliciranih infekcija mokraćnoga sustava i kemoprofilaksa kod kirurških zahvata. Ima B kategoriju prema FDA-klasifikaciji lijekova. Urinex 3 g dozira se jednokratno, sadržaj vrećice treba otopiti u vodi i popiti. Fosfomicin djeluje baktericidno. Aktivan je prema aerobnim gram-negativnim bacilima i gram-pozitivnim kokima. Klinički je vrlo značajno njegovo djelovanje na E. coli i K. pneumoniae, uključujući ESBL-sojeve, na pseudomonas te djelovanje na MRSA.

Fosfomicin–trometamol Urinex, koristan je i dugo očekivani lijek u Hrvatskoj. Registriran je u nas za liječenje akutnoga nekompliciranog cistitisa u odraslih osoba uzrokovanih mikroorganizmima osjetljivim na fosfomicin.

Fosfomicin je otkriven 1969. godine u Španjolskoj, kao produkt fermentacije više vrsta Streptomyces. Komercijalno se sintetizira od 1971. godine. U kliničkoj je uporabi u nekim europskim zemljama od 1988. godine.

Epoksid je fosfonske kiseline, strukturno ne nalikuje niti jednom antimikrobnom lijeku, ima B kategoriju prema FDA-klasifikaciji lijekova, što znači da studije na gravidnim životinjama nisu pokazale rizik za fetus, ali nema kontroliranih studija u žena, ili su studije na životinjama pokazale štetan učinak koji nije potvrđen u kontroliranim studijama u žena tijekom 1. tromjesečja trudnoće te nema dokaza rizika u kasnijim tromjesečjima.

Fosfomicin djeluje baktericidno, inhibira najraniji stadij sinteze peptidoglikana sprječavanjem katalizacije N-acetilmuraminske kiseline u N-acetilglukozamin, blokiranjem citoplazmatskog enzima enolpiruvat- transferaze. Prenosi se u bakterijsku stanicu s pomoću glicerofosfat ili glukoza-6-fosfat prijenosnih sustava. Aktivan je prema aerobnim gram-pozitivnim i gram-negativnim bakterijama. Aktivniji je prema gram-negativnim štapićima nego gram-pozitivnima kokima. Klinički je vrlo značajno njegovo djelovanje na MRSA, E. coli i K. pneumoniae, uključujući ESBL-sojeve te antipseudomonasno djelovanje. Djeluje na bakterijski biofilm. Postiže baktericidne koncentracije u mokraći već nakon 4 sata, a koncentracije više od 128 mg/L, što je najšire prihvaćena prijelomna točka osjetljivosti, perzistiraju i 48 sati nakon uzimanja. Djelovanje je ovisno o vremenu koncentracije više od MIK-a.¹

Fosfomicin ima sinergistički učinak pri kombiniranoj primjeni s β-laktamima, aminoglikozidima ili fluorokinolonima. Rijetke su bakterijske vrste rezistentne na fosfomicin (Acinetobacter baumanii, Bacteroides fragilis, Staph. epidermidis, Str. pneumoniae, E. faecalis, L. monocytogenes). Rezistencija nastaje zbog smanjenoga prijenosa lijeka u stanicu, što je posljedica gubitka glicerofosfat ili glukoza-6-fosfat prijenosnih sustava. Nema ukrižene rezistencije s drugim antibioticima.

Oralna apsorpcija fosfomicintrometamola je 60%. Pri primjeni 50 mg/kg maksimalne koncentracije od 32 mg/L postižu se u plazmi nakon 2 sata, a u mokraći od 1000 mg/L nakon 12 sati. Vrijeme polueliminacije je 2 do 5 sati, volumen distribucije 2 do 22 L, za proteine plazme veže se <3%. Izlučuje se >80% bubrezima, ali i putem žuči, no vraća se enterohepatičkom cirkulacijom. Ne metabolizira se. Vrijeme polueliminacije produljuje se kod klirensa kreatinina <10 mL/ min. Eliminira se hemodijalizom.

Opći podatci o lijeku i stavljanje u promet

Zaštićeni naziv: Urinex 3 g granule za oralnu otopinu. Nezaštićeni naziv: fosfomicin. Oblik i količina aktivne tvari: granule za oralnu otopinu. Jedna vrećica Urinexa sadržava: 5,631 g fosfomicin-trometamola što odgovara 3 g fosfomicina i 1,923 g saharoze. Proizvođač: Special Products Line S.p.A., Pomezia, Italia. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb.

Urinex je 26. travnja 2012. godine rješenjem Agencije za lijekove i medicinske proizvode stavljen u promet u Republici Hrvatskoj, a bit će u prodaji po stupanju na snagu nove Liste lijekova HZZO-a u svibnju 2013. godine. Urinex se nalazi na Dopunskoj listi HZZO-a (cijena 47,39 kuna), HZZO pokriva 27,76 kuna, a bolesnik plaća 19,63 kune. Aktivna supstancija lijeka Urinex u obliku granula za oralnu otopinu od 3 g je fosfomicin, a lijek spada u skupinu generika. U procesu registracije lijeka pri Agenciji za lijekove i medicinske proizvode potvrđena je istovrsnost generičkoga lijeka s originatorom.

Indikacije

Urinex je u Hrvatskoj registriran za liječenje akutnoga nekompliciranog cistitisa u odraslih osoba, uzrokovanoga bakterijama osjetljivim na fosfomicin.² Dodatne indikacije, neregistrirane u Hrvatskoj, jesu profilaksa rekurentnih nekompliciranih infekcija mokraćnoga sustava (IMS) i kemoprofilaksa kod kirurških zahvata. ¹

Urinex 3 grama za liječenje akutnoga nekompliciranog cistitisa u odraslih osoba dozira se jednokratno, na prazan želudac, najbolje prije spavanja, a nakon mokrenja. Sadržaj vrećice treba otopiti u vodi i odmah nakon toga otopinu popiti.

Nuspojave

Nuspojave fosfomicin-trometamola rijetke su, blage i prolazne, te najčešće ne zahtijevaju posebno liječenje. U kliničkim studijama zabilježene su najviše u 5% bolesnika. Kod višemjesečne primjene učestale su kao pri primjeni placeba. Mogu se pojaviti: mučnina, proljev, osip zbog reakcije preosjetljivosti, glavobolja, vrtoglavica, upala stidnice i rodnice, slabost i malaksalost.

Interakcije

Istodobna primjena metoklopramida usporuje resorpciju fosfomicina, unos hrane može usporiti resorpciju, a utječe na porast aktivnosti oralnih antikoagulanata.

Klinički podatci

Fosfomicin je u uporabi u nekim europskim zemljama od 1988. godine. Prednost pred drugim antibioticima jest jednokratno liječenje, što se temelji na farmakokinetičkim osobinama fosfomicina. Jednokratno liječenje fosfomicinom pokazalo se jednako učinkovitim kao petodnevno liječenje koamoksiklavom, kotrimoksazolom, ciprofloksacinom ili cefaleksinom, sedmodnevno pipemidinskom kiselinom, norfloksacinom ili nitrofurantoinom.^3-5

Cistitis i asimptomatska bakteriurija znatan su problem u trudnoći, uz vrlo ograničene terapijske mogućnosti. U dvije kliničke studije petodnevne i sedmodnevne primjene koamoksiklava u usporedbi s jednokratnom primjenom fosfomicina, učinkovitost je obaju lijekova nešto veća od 80%, dok je u liječenju cistitisa trudnica učinkovitost fosfomicina bila 95% u usporedbi s 90%-tnom učinkovitošću ceftibutena.6,7

Fosfomicin se pokazao učinkovitijim (93%) od koamoksiklava (84%) u liječenju cistitisa u žena, uzrokovanoga ESBL (engl. extended- spectrum beta-lactamase) sojem E. coli.⁸

Fosfomicin se pokazao učinkovitim u liječenju bolesnika s kompliciranim urinarnim infekcijama kad je bio primijenjen u dozi od 3 g uvečer, svaku drugu večer, ukupno tri doze. Klinički je uspjeh bio 94%, a eradikacija 79%-tna, i nije bilo relapsa nakon 28 dana.⁹

Kod akutnog pijelonefritisa fosfomicin se ne može primijeniti kao inicijalna terapija, već kao nastavak parenteralnoga liječenja.¹

Kemoprofilaksa fosfomicinom uspješna je kod prostatektomije i kod rekurentnih nekompliciranih uroinfekcija.^10,11

Posebne napomene²

Urinex je kontraindiciran u slučaju preosjetljivosti na fosfomicin te u osoba koje ne podnose fruktozu ili pate od sindroma malapsorpcije glukoze-galaktoze ili saharoze/izomaltoze.

Bubrežna insuficijencija – efektivna koncentracija fosfomicina u mokraći održava se tijekom 48 sati ako je klirens kreatinina veći od 10 mL/min.

Djeca – zbog nedostatnih kliničkih ispitivanja ne preporučuje se primjena u djece niti ženama tijekom dojenja.

Trudnoća – fosfomicin nema fetotoksično djelovanje niti uzrokuje malformacije ploda.

Jednokratno liječenje dozom od 3 g fosfomicina ne preporučuje se za liječenje pijelonefritisa i prostatitisa.

Novije kliničke studije pokazale su visoku učinkovitost fosfomicina u liječenju kompliciranoga cistitisa te cistitisa i asimptomatske bakteriurije u trudnoći te se navedene posebne napomene o slabijoj učinkovitosti smatraju upitnima.

Pristup odraslim bolesnicima s IMS-om prema ISKRAsmjernicama antimikrobnoga liječenja i profilakse IMS-a

Akutni nekomplicirani IMS donjeg urotrakta u žena¹²

► sporadične epizode,

► žene u premenopauzi, ne trudnice,

► simptomi do 7 dana:

disurija, polakisurija, urgencija, suprapubična bol, temp. ≤37,5°C, odsutnost simptoma IMS-a unatrag 4 tjedna,

► laboratorijske pretrage urina:

pozitivan test leukocitne esteraze ili ≥ 10 L/mL,
urinokulturu ne treba raditi (≥ 103 bakt./mL)

► liječenje:

prvi izbor:

■ fosfomicin,
■ nitrofurantoin 2 × 100 mg po./ 7 dana

alternativa:

■ koamoksiklav 2 × 1 g po./ 7 dana,
■ cefaleksin 2 × 1 g po./ 7 dana,
■ norfloksacin 2 × 400 mg po./ 3 dana.

Antimikrobno liječenje i profilaksa IMS-a u trudnoći¹².
Protokoli antimikrobnog liječenja i profilaksa IMS-a u trudnoći prikazani su u tablici 1.

Antimikrobna profilaksa rekurentnoga nekompliciranog IMS-a¹²

► U času započinjanja profilakse bolesnice ne smiju imati simptome ni znakove akutne infekcije.

► Kontinuirano uzimanje profilaktične doze lijeka svaku večer ili tri puta na tjedan 6 mjeseci ili dulje.

► Uzimanje profilaktične doze lijeka nakon spolnog odnosa.

► Profilaktične doze:

■ nitrofurantoin 50–100 mg
■ kotrimoksazol 480 mg
■ cefaleksin 250 mg
■ norfloksacin 200 mg
■ ciprofloksacin 125 mg
■ fosfomicin 1 × 3 g svakih 10 dana.

Zaključak

Urinex – lijek za akutne nekomplicirane infekcije donjeg urotrakta u odraslih osoba dobro je došao na tržište lijekova u Hrvatskoj zbog svoje učinkovitosti i jednokratnoga doziranja, što smanjuje potencijal rasta rezistencije i povećava suradljivost bolesnika. Lijek nema znatnijih interakcija s drugim lijekovima, niske je rezistencije usprkos dugogodišnjoj primjeni u svijetu, nema ukriženu rezistenciju s drugim antibioticima i uzrokuje rijetke i blage nuspojave. Lijek ima B kategoriju prema FDAklasifikaciji lijekova, te sinergijski efekt s β-laktamima, aminoglikozidima i fluorokinolonima. Dolazak Urinexa potrebno je pozdraviti i zbog prekomjerne primjene kinolona (resist. >14%), činjenice da dugotrajna primjena nitrofurantoina može uzrokovati pneumonitis, te visoke rezistencije E.coli na kotrimoksazol (>24%). Specifičnost lijeka je mogućnost liječenja cistitisa uzrokovanog multirezistentnim bakterijama.

Urinex je lijek izbora za liječenje akutnih nekompliciranih infekcija donjeg urotrakta u odraslih osoba zbog svoje učinkovitosti, jednostavnosti uporabe i sigurnosti.