MEDIX, God. 26 Br. 142  •  Kolumna  •  Fitoterapija HR ENG

Fitoestrogeni

Stribor Marković

Opasni su, korisni su. Smanjuju menopauzalne tegobe, nemaju smisla. Mnogo se rasprava potezalo o pojmu fitoestrogena. Što su i koje je njihovo značenje? Koriste li se samo ciljano ili se s njima susrećemo skoro svaki dan? Kako ne volim taksativna nabrajanja, želja je u ovome tekstu temu o fitoestrogenima opisati drugačijim molekularnim očima, prije svega u kontekstu straha od njih kroz prehranu, veliki kamen spoticanja u medicini.


 

Govoreći o biokemijskoj definiciji fitoestrogena, već naziv „fito“ upućuje kako izvorište te grupe spojeva nalazimo u biljnom svijetu. Kemijski se klasificiraju u nekoliko skupina.

Najpoznatiji su izoflavoni kao što su genistein, formononetin i daidzein. Nalazimo ih ponajviše u obitelji mahunarki (Fabaceae) i poznate su vrste poput soje i crvene djeteline. Izoflavoni su na neki način postali simbol pojma fitoestrogena, no nisu jedini. Kumestani su druga poznata skupina, s kumestrolom kao tipičnim spojem, i nalazimo ih u istoj obitelji kod vrste lucerne, no i u drugim obiteljima, primjerice običnom špinatu. Flavanone nalazimo široko prisutne u biljkama, primjerice u sokovima naranče i limuna, no mala skupina zadovoljava definiciju „fitoestrogena“. Među njima je 8-prenil-naringenin iz hmelja. Lignani se nalaze u biljkama kao što su lan i sezam i također ulaze u definiciju. U tu klasu guraju se triterpeni strukture koje podsjećaju na sterolnu strukuru, a najpoznatija biljka koja ih sadrži je cimicifuga. Ljude često zna zbuniti široka kemijska definicija jer neki autori u tu klasu guraju spojeve kao što su katehini iz zelenog čaja i flavanolignane iz sikavice. Negdje očito treba povući crtu inače bi svaka salata bila fitoestrogen, a nalazimo je u biokemijskim interakcijama.

Metabolizam kao ključ razumijevanja fitoestrogena
Mnogi fitoestrogeni su glikozidi, što znači spojevi sa šećerom. Djelovanjem crijevne flore (mikrobioma), glikozidi se odcjepljuju i ostaje dio molekule koji se zove aglikon. Sami prolaze daljnji metabolizam u crijevnoj flori. Kod nekih skupina metabolizam je relativno uniforman u populaciji. Metabolizmom lignana kao što je seko-izo-laricirezinol u lanu nastaju enterolakton i enterodiol. No, kod metabolizma soje ili djeteline mogu nastati dva tipa produkata: ekvol ili O-desmetil-angiolezin.

 

Kada je 1999. godine FDA dopustila zdravstvenu tvrdnju da unošenje sojinih proteina smanjuje rizik pobola od kardiovaskularnih bolesti, nastala je eksplozija primjene soje u prehrani. Doista, sojini proteini su visokovrijedni i dobro došli u prehrani. Sa sobom nose i fitoestrogene izoflavone i prosječan obrok ih može sadržavati više od 100 miligrama

Razlike u tom metabolizmu nekima mogu zvučati samo kao nešto od akademske važnosti, ali nije tako. Ljudi koji stvaraju ekvol su bolji responderi u smislu zdravstvenih dobrobiti soje i u prehrani, a žene koje ga stvaraju mogu imati veće izglede da će im pomoći kod valunga kao simptoma menopauze. Japanski su znanstvenici kliničkom studijom potvrdili kako žene koje ne stvaraju ekvol i ne reagiraju na liječenje valunga ekstraktima soje, dobro reagiraju na čisti ekvol. Logično je da istočnoazijski narodi imaju veću učestalost mikrobioma koji stvara ekvol zbog stoljetnog načina prehrane. Vegetarijanci također imaju nešto veću učestalost. Kako je mikrobiom adaptibilan, moguće je, ali ne uvijek, promijeniti tzv. metabolotip tijekom godina života.

Činjenica da se fitoestrogeni metaboliziraju ostavlja implikacije kroz translacijsku medicinu. Mogu li in vitro ispitivanja nemetaboliziranih spojeva objasniti mehanizme djelovanja fitoestrogena? Očito ne. Poznavanje metabolizma je esencijalno za razumijevanje fitoestrogena. Zašto je uopće nastao metabolizam?

Fitoestrogeni u hrani
Lignane i izoflavone normalno nalazimo u hrani. Kada je 1999. godine FDA dopustila zdravstvenu tvrdnju da unošenje sojinih proteina smanjuje rizik pobola od kardiovaskularnih bolesti, nastala je eksplozija primjene soje u prehrani. Soja se dodaje i u mesne namirnice koje nalazimo na policama te u proteinske suplemente za sportaše. Doista, sojini proteini su visokovrijedni i dobro došli u prehrani. Sa sobom nose i izoflavone i prosječan obrok ih može sadržavati više od 100 miligrama. Slična je priča i s lignanima, koje normalno unosimo ne samo lanom i sezamom već i sokovima i žitaricama. Jedna od funkcija mikrobioma je sinergija, stoga se naš mikrobiom prilagodio metabolizirati takve spojeve u nama najmanje štetne i – najkorisnije. Odabir metabolita poput enterolaktona ili ekvola je proizvod tisuća godina koevolucije. No, ako su ti finalni produkti metabolizma fitoestrogeni, donose li potencijalne rizike kao i, primjerice, hormonska nadomjesna terapija?

Fitoestrogenofobija
Kada smo potkraj XX. stoljeća naučili kako grupa prirodnih tvari djeluje slično estrogenu, otvorili smo i Pandorinu kutiju pitanja. Nose li rizik nastanka hormon-ovisnih tumora dojke i jajnika? Smiju li se uopće koristiti kod žena koje su preboljele te bolesti ili su u aktivnom procesu liječenja? Logično, ako su to fitoestrogeni, nose identitet svih drugih estrogena. Kraj XX. i početak XXI. stoljeća ostavio nas je u dvojbama zbog brojnih epidemioloških studija. Povećani unos izoflavona u prehrani, naizgled paradoksalno, smanjivao je rizik nastanka hormon-ovisnih tumora, izoflavoni su se pokazali sve samo ne rizični kod žena koje su preboljele estrogen-ovisni karcinom dojke. Isto opažanje vrijedi i za lignane: veći unos lignana lanom smanjuje rizik recidiva. Kako ako se radi o molekulama koje imitiraju estroegen i dijele s njima molekularni mehanizam djelovanja?

Morali smo zaroniti malo dublje. Za razliku od estradiola, izoflavoni i njihovi metaboliti nisu poticali stanične kulture poput MCF-7 stanica estrogen-ovisnog tumora dojke. Dapače, kočili su njihov rast. Krenuli smo na dublju molekularnu razinu i shvatili kako je, primjerice, ekvol ligand beta-tipa estrogenskog receptora i djeluje u nanomolarnom području. Takav molekularni mehanizam objašnjava i epidemiološka istraživanja izoflavona. Ekvol i izoflavoni ušli su u klasu SERM-ova, selektivnih modulatora estrogenskih receptora. Usprkos tome izoflavoni, ne samo u medicinskoj već i općoj javnosti, imaju auru opasnosti i upozorenja da ih izbjegavamo.

Taman kad smo pomislili kako sigurnost fitoestrogena možemo objasniti filozofijom SERM-a, iznenadili su nas lignani. Lignani, kao što smo rekli, prilično uniformno u populaciji rezultiraju nastankom enterolaktona i enterodiola. Nisu toliko specifični kao ekvol i vežu se na alfa i beta-estrogenske receptore. Takav molekularni mehanizam ne bi objasnio opažene rezultate epidemioloških studija jer na taj dualni način djeluje i estradiol. Trebalo je posegnuti za drugim objašnjenjima i istražiti mehanizam izvan pojma vezanja za receptor. Metaboliti lignana izazivaju drugačiju konformaciju, oblik u prostoru i aktiviraju drugačiji set gena, što je i funkcija estrogenskih receptora kao tzv. nuklearnih receptora. Trebalo je razmišljati izvan kutijice receptora i pronašli smo kako lignani smanjuju još jedan rizik.

Menadžment rizika
Lignani mijenjaju metabolizam estrogena. Svjesni smo kako uz genetsku postoji i epigenetska kontrola metabolizma estrogena i moguć je nastanak tri različita produkta – 2, 4 i 16 hidroksi-estrona. Premda nisu finalni produkti metabolizma te postoji korak metilacijskog metabolizma, postali smo svjesni kako smanjene razine 2-hidroksi i povećane razine 16-hidroksiestrona povećavaju rizik nastanka (i recidiva) hormon-ovisnih tumora dojke. Lignani su jedni od tvari koje smanjuju „rizični“ metabolizam i povećavaju 2-hidroksilirani oblik. Ta dualna priroda lignana – aktivacija drugog seta gena i utjecaj na metabolizam estrogena –objašnjava pozitivan efekt u epidemiološkim studijama. To govori o povezanosti pojma fitoestrogena ne nužno u lijekovima ili dodacima prehrani, već prije svega u – nutricionizmu. Lignani svakako nisu jedini spojevi koji djeluju na metabolizam estrogena. Indolski glukozinolati iz povrća obitelji Brassicaceae utječu na isti način.

U šali znamo reći kako je to izazvalo oduševljenje u američkoj školi naturopatije, odjednom smo dobili „čarobna“ sredstva koja će dati garanciju zdravlja. U toj jednadžbi ta je škola zaboravila da to nije jedini izvor rizika i kako brojni genetski faktori koji su apsolutno prepoznati i u dijagnostici pridonose riziku.