Dr. sc. Pablo Antonio Ureña Torres: Racionalna dijagnostika i liječenje renalne osteodistrofije u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti
U povodu obilježavanja Svjetskog dana bubrega i predstavljanja Akcijskog plana za rano otkrivanje i sprječavanje kronične bubrežne bolesti u Hrvatskoj, donosimo do sada neobjavljene razgovore naše suradnice s pozvanim predavačima 8. hrvatskog kongresa nefrologije, dijalize i transplantacije održanog 2017. godine u Vodicama. Dr. sc. Pablo Antonio Ureña Torres, stručnjak iz Necker Hospital, Sveučilišta Paris Descartes i dr. sc. Masafumi Fukagawa, predstojnik Division of Nephrology, Endocrinology and Metabolism i profesor Tokai University School of Medicine u Japanu, u razgovoru za „Medix“ dali su nam uvid u neke od svakodnevnih problema u liječenju kronične bubrežne bolesti, s kojima se susreću nefrolozi diljem svijeta.
Akcijskim planom za rano otkrivanje i sprječavanje kronične bubrežne bolesti u Hrvatskoj, koji je u povodu obilježavanja Svjetskog dana bubrega, 14. ožujka 2019. godine, predstavljen u Hrvatskom liječničkom domu u Zagrebu, označen je službeni početak projekta koji se odvija uz potporu Ministarstva zdravstva Republike Hrvatske, a u suradnji s liječnicima opće/obiteljske medicine. Projekt predviđa probir za rano otkrivanje bubrežne bolesti, u koji bi bili uključeni bolesnici s povišenim arterijskim tlakom, šećernom bolešću i prekomjernom tjelesnom masom, kod kojih bi se testovima za određivanje kreatinina u krvi i bjelančevina u mokraći utvrdio rizik za bubrežno oštećenje i na vrijeme započelo liječenje komplikacija bubrežne bolesti u specijaliziranim ambulantama.
O popularnosti specijalizacije iz nefrologije u svijetu i mogućnostima liječenja komplikacija kronične bubrežne bolesti donosimo do sada neobjavljene razgovore s pozvanim predavačima 8. hrvatskog kongresa nefrologije, dijalize i transplantacije, održanog 2017. godine u Vodicama. O dijagnostici i liječenju renalne ostoedistrofije, koja je dio mnogo šireg poremećaja mineralnog metabolizma u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti (engl. Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disorder, CKD MBD), predavanje je održao prof. dr. sc. Pablo Ureña Torres sa Sveučilišta Paris Descartes. Istaknuo je značaj mogućnosti neinvazivne dijagnostike kao što je određivanje koncentracije biokemijskih pokazatelja koštane pregradnje i novijih metoda denzitometrije, npr. kompjutoriziranom tomografijom. Posebno se osvrnuo na značaj biopsije kosti te na moguću korist novih lijekova u liječenju koštane bolesti kao što su teriparatid i denosumab.
MEDIX: Liječenje poremećaja mineralnog metabolizma u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti velik je stručni izazov za nefrologije. Koštana bolest je česta komplikacija. Koje su neinvazivne dijagnostički metode korisne u bolesnika s renalnom osteodistrofijom?
DR. SC. UREÑA TORRES: U općoj populaciji, u pojedinaca bez bubrežne bolesti, najkorisnija metoda za procjenu koštane fragilnosti i rizika koštanih fraktura je DEXA denzitometrija (engl. dual-energy x-ray absorptiometry, DEXA). Naime, redukcija jedne standardne devijacije u koštanoj gustoći (engl. Bone mass density, BMD) mjerena DEXA-om podvostručuje rizik frakture. U naših bolesnika s kroničnom bolesti bubrega je međutim korist DEXA-e ograničena prisutnošću skolioze ili osteoartritisa u području lumbalnog dijela kralježnice te postojanjem vaskularnih ili zglobnih kalcifikacija, koje su česte u ovoj populaciji i mogu utjecati na precjenjivanje koštane gustoće. Osim toga, koštana gustoća ne odražava jačinu kostiju.
Dr. sc. Pablo Antonio Ureña Torres iz Francuske (Necker Hospital, Sveučilište Paris Descartes) više od 25 godina radi na polju dijagnostike, prevencije, liječenja i patogeneze renalne osteodistrofije ili promjena koštane gustoće kod kronične bubrežne bolesti te je sudjelovao u nastanku niza važnih spoznaja, poput utjecaja dijaliznih membrana na beta2-mikroglobulin amiloidozu povezanu s dijalizom
Treba, međutim, uzeti u obzir da je nekoliko istraživanja pokazalo kako je koštana gustoća niža u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti u preterminalnoj fazi i na dijalizi te s koštanom frakturom. Stoga se prema preporuci 2017 KDIGO-a (engl. Kidney Disease Improving Global Outcomes) kod svih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti od stadija 3 do dijalize i transplantacije treba mjeriti koštana gustoća metodom DEXA. Osim toga, u procjeni rizika za periferne frakture se kod starijih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti od drugog do petog stadija može koristiti web-based FRAX tool (engl. Fracture Assessment Fracture tool).
Moram naglasiti da klasični klinički čimbenici rizika poput težine, visine, frakture kuka u obiteljskoj anamnezi i korištenja steroida mogu biti dovoljni za procjenu desetogodišnjeg nastanka fraktura. Također su jednako korisni sami ili u kombinaciji s koštanom gustoćom u području kuka mjerenom DEXA-om. Podsjećam da u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti nizak BMD ne može biti jedini kriterij za uvođenje terapije koja bi prevenirala frakture, kao što je to slučaj u ljudi bez bubrežnog zatajenja.
MEDIX: Biopsija kosti je zlatni standard u dijagnostici. Zašto ta metoda nije raširena, koji su nedostaci, je li uzrok možda nedovoljan broj iskusnih patologa? Koliko često i kada u vašem centru indicirate biospiju kosti?
DR. SC. UREÑA TORRES: To je točno, biopsija kosti i njena histomorfometrijska analiza ostaju zlatni standard u procjeni renalne osteodistrofije. Rezultati pokazuju da 40-50% bolesnika u trećem do četvrtom stadiju kronične bubrežne bolesti i 60-70% bolesnika u petom stadiju kronične bubrežne bolesti imaju histološke znakove visoke koštane pregradnje, koja je u 80-90% slučajeva povezana s povišenih serumskim vrijednostima paratireoidnog hormona.
S druge strane, renalna osteodistrofija se pokazuje kao bolest kostiju s niskom koštanom pregradnjom u bolesnika na preddijalizi sa širokim spektrom glomerulane filtracije (<5 to 90 ml/min/1,73 m2) te u većine bolesnika s kroničnom bolesti bubrega na dijalizi. Ti bi oprečni podaci mogli biti uzrokovani odabirom bolesnika – koštane se biopsije uglavnom provode u simptomatskih bolesnika. Koštana biopsija se nažalost ne radi rutinski jer pripada u invazivne i bolne zahvate, nema dovoljno educiranih stručnjaka koji bi je izveli i interpretirali rezultate, te zato što koštana histomorfometrija omogućuje preciznu dijagnozu, ali ne daje informacije o drugim karakteristikama kosti kao što su snaga i fleksibilnost. U našem se centru izvode jedna do dvije koštane biopsije mjesečno. Najčešće su indikacije neobjašnjive spontane frakture, sumnja na osteomalaciju, sumnja na intoksikaciju aluminijem prije kirurške paratireoidektomije, prije uvođenja bisfosfonata ili anti-RANKL lijekova (denosumab), neobjašnjive razlike ili diskordantnost između ukupne ili za kost specifične alkalne fosfataze, neobjašnjiva hiperkalcemija i/ ili hipofosfatemija, sumnja na prezasićenje ili toksičnost uzrokovanu rijetkim metalima poput fluorida, kadmija, stroncija, željeza i lantanija, iznimno snižen ili povišen BMD, nejasne radiološke abnormalnosti poput deformacije kostiju, nepravilne kortikalne strukture, abnormalnih trabekularnih struktura te progresivnih i neobjašnjivih kardiovaskularnih kalcifikacija.
MEDIX: Koliko su novi lijekovi u liječenju osteoporoze, teriparatid i denosumab, korisni u bolesnika s renalnom osteodistrofijom?
DR. SC. UREÑA TORRES: Denosumab je monoklonalno protutijelo koje se veže na receptor koji aktivira nuklearni faktor κβ (RANKL) kako bi spriječio osteoklastogenezu i resorpciju kosti. Pokazalo se da povisuje BMD i smanjuje rizik fraktura u općoj populacijom te u žena s osteoporozom i kroničnom bolesti bubrega trećeg i četvrtog stadija. Kod kronične bolesti bubrega četvrtog i petog stadija s teškim sekundarnim hiperparatiroidizmom, denosumab može uzrokovati značajnu hipokalcemiju i podići vrijednosti PTH unutar 15 dana, posebno u bolesnika s insuficijencijom vitamina D i u onih koji istodobno primaju kalcimimetike. Zbog tih se potencijalnih nuspojava primjena denosumaba u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega mora pomno pratiti.
Trenutačno su u tijeku klinička istraživanja u žena s osteoporozom i kroničnom bolesti bubrega stadija 5D te se nadamo da će nam pružiti odgovore na učinak denosumaba na BMD imetabolizam minerala. Daljnja će istraživanja tek pokazati učinak na koštane frakture.
Dr. sc. Pablo Antonio Ureña Torres s našim suradnikom prof. dr. sc. Draškom Pavlovićem tijekom 8. hrvatskog kongresa nefrologije, dijalize i transplantacije u Vodicama
Što se osteoporoze tiče, najvažniji terapijski cilj je poticanje formiranje kosti i oporavak koštane mase. Na tržištu postoji nekoliko lijekova s anaboličkim učinkom na kost, a jedna od njih je i teriparatid (humani rekombinantni paratiroidni hormon). Učinak teriparatida je do sada ispitan u manjoj pilot-studiji, koja je uključila sedam bolesnika na hemodijalizi. U većine je tih bolesnika nakon šest mjeseci primijećen značajni porast u BMD-u u području lumbalne kralježnice i femura. Za sada se međutim još ništa ne zna o učinku teriparatida na prevenciju fraktura.
MEDIX: Poznati su vaši brojni znanstveni radovi iz područja poremećaja mineralnog metabolizma. Kako se u Francuskoj financiraju znanstvena istraživanja?
DR. SC. UREÑA TORRES: Više od 25 godina radim na polju dijagnostike, prevencije, liječenja i patogeneze renalne osteodistrofije ili promjena koštane gustoće kod kronične bubrežne bolesti te sam sudjelovao u nastanku niza važnih spoznaja. Ustanovili smo utjecaj dijaliznih membrana na beta-2-mikroglobulin amiloidozu povezanu s dijalizom. Shvatili smo da u više od 65% bolesnika s teškim sekundarnim hiperparatiroidizmom uklonjene paratiroidne žlijezde imaju uzorak rasta monoklonalnih stanica. Klonirali smo i karakterizirali prvi gen za PTH ovisan peptidni receptor (PTHrP) te ustanovili smanjenje njegove aktivnosti ovisno o uremiji.
Konačno, ali ne i manje važno, razvili smo kalcimimetike kao važnu terapiju sekundarnog hiperparatiroidizma. U Francuskoj je važno poticanje znanstvenog rada, pa su bazična i klinička istraživanja najvećim dijelom financirana od države, a tek u manjem postotku od privatne industrije.
MEDIX: Koliko je nefrologija popularna među mladim liječnicima u Francuskoj i kako se provodi njihova edukacija? Koliko traje specijalizacija?
DR. SC. UREÑA TORRES: Nefrologija je u Francuskoj jedna od najtraženijih specijalizacija, a razlog je njena sveobuhvatnost i utjecaj na sve aspekte interne medicine, kao i činjenica da omogućuje znanstveni rad. Treba spomenuti da se i u privatnom sektoru smatra jednom od tri ekonomski najisplativije grane medicine. Specijalizacija iz nefrologije je od 1997. godine organizirana od CUENA-a (fran. College Universitaire des Enseignants en Nephrologie), uz obavezu pohađanja pet nacionalnih i interregionalnih simpozija u Francuskoj. Specijalizanti imaju osam semestara u trajanju od četiri godine, pri čemu dio vremena provode u Sveučilišnom bolničkom centru (fran. Centre hospital-Universitaire, CHU), a dio (dvije godine) u jedinicama intenzivne skrbi. Mladi nefrolozi imaju obavezu praćenja godišnjeg programa kontinuirane medicinske edukacije (engl. Continuous medical education, CME; fran. Developpement Professionel Continu, DPC) te tijekom pet godina moraju skupiti 250 bodova. Godišnje imaju pravo na 15 slobodnih dana za vlastitu medicinsku edukaciju.
