MEDIX, God. 23 Br. 127/128  •  Sponzorirana reportaža HR ENG

Aspirin – tradicija duga 120 godina

Darko Počanić, Tomislav Breitenfeld

Glavno mjesto primjene acetilsalicilatne kiseline u niskoj dozi je u sekundarnoj prevenciji srčanog i moždanog udara te sprečavanje tromboembolije nakon operativnih ili intervencijskih zahvata na krvnim žilama. Ne treba zaboraviti da je lijek u primjeni 120 godina, a posljednjih 35 godina se zna i način djelovanja na staničnoj razini. To daje dodatnu sigurnost prilikom propisivanja lijeka, u indikacijama koje su u skladu s važećim smjernicama. U znanstvenoj literaturi često se spominje samo naziv Aspirin za acetilsalicilatnu kiselinu, što ukazuje na snažnu povezanost imena s dokazima djelovanja acetilsalicilatne kiseline u posljednjih 120 godina


 

Acetilsalicilatna kiselina je lijek koji ima korijene uporabe već u antičkoj medicini, u kojoj su se biljke koje sadrže salicilate primjenjivale za liječenje bolesnika. Tako je Hipokrat 400. godine pr. n. e. preporučivao uporabu listova vrbe za liječenje očnih bolesti i ublažavanje bolova pri porodu. Kasnije je salicilatna kiselina bila dobro poznata kao lijek protiv vrućice i reumatskih tegoba.

Lijek u primjeni 120 godina!

Prije točno 120 godina njemački kemičar u farmakološkom laboratoriju za proizvodnju boja Friedrich Bayer & Co. u Elberfeldu, Felix Hoffmann, na zamolbu reumatičnog oca koji nije mogao trošiti natrijev salicilat zbog odvratnog okusa, uspijeva 10. kolovoza 1897. sintetizirati acetilsalicilatnu kiselinu, koja već 1899. godine izlazi na tržište kao Aspirin Bayer, najprije u obliku praška, a 1915. godine i u obliku tablete. Nakon sintetiziranja acetilsalicilatne kiseline, brzo se pozicionira na tržištu kao jak i učinkoviti antipiretik, antiflogistik i analgetik. Kao glavna prednost u primjeni istican je neutralni učinak na kardiovaskularni sustav.

 

Bočica Aspirina u prašku iz 1899. godin

No tek 1982. godine britanski kemičar sir John Vane otkriva mehanizam djelovanja prostaglandina, za što dobiva Nobelovu nagradu. To objašnjava dvojni mehanizam djelovanja acetilsalicilatne kiseline, ovisan o primijenjenoj dozi. Naime, male doze primijenjenog lijeka dovode do inhibicije enzima ciklooksigenaze 1 u trombocitima, što za posljedicu ima ireverzibilnu inhibiciju agregacije trombocita. Kako su trombociti nepotpune stanice koje, kad se nađu u krvi, više ne mogu sintetizirati stanične bjelančevine, taj je učinak trajan i sposobnost agregacije trombocita se obnavlja tek kada se nove stanice oslobode u krv. Visoka doza acetilsalicilatne kiseline blokira enzim ciklooksigenazu 2, što ima antipiretički, antiflogistički i analgetički učinak, tako često korišten kod simptoma artralgija te povišene temperature zbog virusnih upala gornjega respiratornog trakta. Učinak blokade samo enzima ciklooksigenaze 1 (COX-1) ima neutralan učinak na krvni tlak jer ne dovodi do blokade sinteze prostaglandina I2, koji je snažan vazodilatator, a predominantno je ovisan o učinku enzima ciklooksigenaze 2 (COX-2), koja je blokirana visokim dozama acetilsalicilatne kiseline. Zato se učinak visoke doze acetilsalicilatne kiseline na porast krvnog tlaka klinički ne dokazuje i kod primjene niske doze.1

 

Certifikat iz Carskog ureda za patente u Njemačkoj o registraciji zaštićenog imena Aspirin

No učinak blokade agregacije trombocita, koji se ostvaruje već primjenom dnevne doze od 75 do 100 mg, smanjuje mogućnost stvaranja ugrušaka i trombotskih događaja u arterijama koje su aterosklerotski promijenjene. Normalno strujanje krvi u arterijama omogućava neprekinuta površina endotela, a svako aterosklerotsko oštećenje arterija može imati za posljedicu pojavu oštećenja endotela i tada krvni elementi dolaze u dodir s intimom arterije. Tako se pokreće proces tromboze i stvaranja solidnog tromba, što hemodinamski znači smanjenje ili potpuni prekid cirkulacije u  arteriji. Posljedica je ishemija ili nekroza distalnog organa. Trombociti koji su tretirani malom dozom acetilsalicilatne kiseline pritom imaju značajno manju sposobnost adherencije na oštećenju; tako se sprječava stvaranje ugruška i izbjegavaju njegove nepovoljne posljedice na hemodinamiku. 

Nezamjenjivo mjesto acetilsalicilatne kiseline

Visoka incidencija kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti u razvijenim zemljama svijeta razlog je i visokoj smrtnosti od infarkta miokarda i moždanog udara. Etiološki je najčešći uzrok ateroskleroza arterija, pri čemu dolazi do kompromitiranja protoka krvi kroz oštećenu arteriju uslijed stvaranja tromba. I tu je mjesto acetilsalicilatne kiseline u niskoj dozi, 75-100 mg dnevno, nezamjenjivo u sekundarnoj prevenciji koronarnog i cerebrovaskularnog incidenta, jednako kao i u dokazanoj bolesti perifernih arterija. Kliničke studije i praćenje bolesnika s razvijenim bolestima kardiovaskularnog i cerebrovaskularnog sustava pokazali su da primjena male doze acetilsalicilatne kiseline smanjuje incidenciju nesmrtonosnog infarkta miokarda za 34%, nesmrtonosnog moždanog udara za 25%, a sveukupnu kardiovaskularnu smrtnost za 1/6.1 To su rezultati koji se ne mogu zanemariti i zato je acetilsalicilatna kiselina jedan od prvih lijekova koji su ušli u smjernice raznih kardioloških i neuroloških društava kao preporuka za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti: infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i komplikacija periferne arterijske bolesti.2-6 Unatoč jakim dokazima o učinkovitosti acetilsalicilatne kiseline u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti, primjena u primarnoj prevenciji nije odobrena niti je preporučena u smjernicama. Niti visoki kardiovaskularni rizik koji nosi dijabetes nije indikacija za primarnu prevenciju malom dozom acetilsalicilatne kiseline, unatoč nekim kliničkim studijama u Japanu (JPAD studija), koje su pokazale da primarni nepovoljni kardiovaskularni ishod opisan kao kombinacija smrtonosnog i nesmrtonosnog aterosklerotskog kardiovaskularnog događaja (infarkta miokarda, nestabilne angine pektoris, moždanog udara, tranzitorne ishemijske atake i periferne arterijske bolesti) nije bio reduciran primjenom acetilsalicilatne kiseline u usporedbi s placebom kod bolesnika s dijabetesom (p = 0,16).7 Primjena acetilsalicilatne kiseline u tih je bolesnika očekivano rezultirala većim brojem nuspojava.

 

Aspirin se reklamirao na automobilima davne 1929. u Nizozemskoj

 

Moderna proizvodnja Aspirina

Medicina temeljena na dokazima ne donosi dovoljno dokaza za procjenu ravnoteže koristi i štete u primjeni acetilsalicilatne kiseline u primarnoj prevenciji moždanog udara. Prema aktualnim smjernicama, acetilsalicilatna kiselina ne smatra se korisnom u primarnoj prevenciji moždanog udara kod osoba s malim rizikom za vaskularnu aterosklerotsku bolest. Ista preporuka vrijedi i za primarnu prevenciju moždanog udara kod osoba s dijabetesom u odsutnosti drugih visokorizičnih čimbenika. No upotreba acetilsalicilatne kiseline preporučuje se (uz evaluaciju čimbenika rizika za moždani udar i statine) kod bolesnika s asimptomatskom karotidnom stenozom, kao i kod bolesnika koji se podvrgavaju karotidnoj endarterektomiji (pre i postoperativno). Uporaba acetilsalicilatne kiseline preporučuje se i kod bolesnika s biološkim protezama aortalne ili mitralne valvule, kod bolesnika s kroničnom zastojnom bolesti srca te s kroničnom bubrežnom insuficijencijom (s procijenjenom glomerularnom filtracijom <45 mL/ min/1,73 m2, ali ne i manjom <30 mL/min/1,73 m2).8,9

Konačno, odluku o korištenju acetilsalicilatne kiseline trebalo bi temeljiti na individualnoj kliničkoj prosudbi, koja uključuje procjenu apsolutnog smanjenja rizika moždanog udara i apsolutnog povećanja rizika od većih krvarenja.
 

Uloga u sekundarnoj prevenciji moždanog udara

Uloga acetilsalicilatne kiseline mnogo je jasnija u sekundarnoj prevenciji moždanog udara. Antiagregacijska terapija dokazano smanjuje učestalost moždanog udara kod bolesnika s visokim rizikom za aterosklerozu i kod onih s poznatom simptomatskom cerebrovaskularnom bolesti. Sve aktualne smjernice preporučuju antiagregacijsku (mono) terapiju u sekundarnoj prevenciji nekardioembolijskog moždanog udara.8,10 FDA je odobrila četiri antiagregacijska lijeka u prevenciji vaskularnih incidenata kod bolesnika nakon TIA-e ili moždanog udara – acetilsalicilatnu kiselinu, kombinaciju acetilsalicilatne kiseline i dipiridamola, klopidogrel i tiklopidin. Prosječno ti antiagregacijski lijekovi smanjuju relativni rizik (RR) od moždanog udara, srčanog infarkta ili smrti za 22%.
Postoje značajne razlike među navedenim antiagregacijskim lijekovima koje imaju izravne implikacije za izbor lijeka u sekundarnoj prevenciji moždanog udara. Izbor antiagregacijskog lijeka treba biti temeljen na učinkovitosti, sigurnosti, cijeni te zdravstvenim karakteristikama bolesnika. Uloga acetilsalicilatne kiseline tu je više nego dominantna s obzirom na njene farmakološke osobine, dostupnost i cijenu. Stoga je danas, kao i ranije, acetilsalicilatna kiselina uvjerljivo najpropisivaniji antiagregacijski lijek u sekundarnoj prevenciji moždanog udara. Terapija acetilsalicilatnom kiselinom kod bolesnika s prethodnom TIA-om ili moždanim udarom dokazano uspješno smanjuje vaskularne incidente, uključujući ponovni moždani udar (RR 0,78; 95% CI 0,76 – 0,80).11 Uz jasno etabliranu korist acetilsalicilatne kiseline u sekundarnoj prevenciji moždanog udara, paralelno uvjerljivo smanjuje rizik od drugih kardiovaskularnih događaja u širokom rasponu bolesnika s već utvrđenim kardiovaskularnim bolestima. Svekoliku uspješnost u sekundarnoj prevenciji dodatno potvrđuju uvjerljivi dokazi da dugotrajna uporaba acetilsalicilatne kiseline smanjuje rizik od smrti i kod određenih malignih bolesti. Nadalje, acetilsalicilatna kiselina se pokazala učinkovitom i kod bolesnika sa simptomatskom intrakranijalnom stenozom, gdje je jednako učinkovita kao i peroralna antikoagulantna terapija, ali uz manje komplikacija.8,10
 

Pozitivni rezultati u akutnoj fazi liječenja ishemijskog moždanog udara

Konačno, objavljeni su i pozitivni rezultati primjene acetilsalicilatne kiseline i u akutnoj fazi liječenja ishemijskog moždanog udara. Dvije velike studije pokazale su nesignifikantni trend smanjenja smrti ili invaliditeta kada je liječenje acetilsalicilatnom kiselinom počelo unutar 48 sati od moždanog udara, uz neznatno povećanje krvarenja. Metaanaliza tih studija pokazala je skromnu, ali statistički značajnu korist acetilsalicilatne kiseline. Ostaje nejasno je li acetilsalicilatna kiselina utjecala na ograničenje neuroloških posljedica samog akutnog moždanog udara ili se učinak može pripisati ranoj sekundarnoj prevenciji.12 Aktualne smjernice za akutno liječenje ishemijskog moždanog udara preporučuju inicijalnu dozu acetilsalicilatne kiseline u dozi 300-325 mg tijekom prvih 24-48 sati nakon akutnog ishemijskog moždanog udara.12 Važno je napomenuti da je primjena acetilsalicilatne kiseline kontraindicirana u prva 24 sata nakon nastupa akutnog ishemijskog moždanog udara kod bolesnika koji su inicijalno liječeni intravenskom fibrinolitičkom terapijom (rtPA).12

 

Naslovnica „Medixa“ iz travnja 1999. godine u povodu obilježavanja 100. obljetnice komercijalne uporabe Aspirina

Sigurnost prilikom propisivanja

Nije neobično da primjena svakog lijeka može imati, uz one očekivane povoljne učinke, i neželjene nuspojave. Tako i acetilsalicilatna kiselina nakon otapanja kiselina može lokalno nadražiti sluznicu želuca i dovesti do gastričkih nuspojava: žgaravice, mučnine i ponekad povraćanja. Stoga je tehnološkim procesom načinjen oblik koji ima omotač razgradiv tek u tankom crijevu, čime se izbjegava lokalni podražaj želuca – tzv. protect oblik tablete. No acetilsalicilatna kiselina i djeluje farmakološki smanjenjem citoprotekcije želučane sluznice te zato povećava rizik stvaranja ulkusa želuca: inhibicijom enzima tromboksana-2, što potencira nastup krvarenja te smanjenom citoprotekcijom preko prostaglandina E2 i prostaglandina I2 u mukozi sluznice. Pa i samo smanjenje agregacije trombocita u tom slučaju potencira dulje krvarenje nakon što dođe do oštećenja sluznice želuca. Dijelom je i to razlog zašto se propisuje najmanja djelotvorna doza 75-100 mg acetilsalicilatne kiseline, i to preferabilno u protect obliku kako bi se što više smanjio rizik od krvarenja iz gornjeg probavnog trakta.

Primjena niske doze acetilsalicilatne kiseline danas je, prema smjernicama, indicirana godinu dana nakon ugradnje stenta u arte rijskoj cirkulaciji, a ako nema kontraindikacije, primjena je preporučena doživotno. Dakle, mjesto acetilsalicilatne kiseline u niskoj dozi je i dokazana aterosklerotska bolest, bilo s komplikacijama, bilo nakon intervencije u smislu implantacije stenta ili operacija premoštenja arterija. Ne treba zaboraviti da je lijek u primjeni 120 godina, a posljednjih 35 godina se zna i način djelovanja na staničnoj razini. To daje dodatnu sigurnost prilikom propisivanja lijeka, u indikacijama koje su u skladu s važećim smjernicama. U znanstvenoj literaturi često se spominje samo naziv Aspirin za acetilsalicilatnu kiselinu, što ukazuje na snažnu povezanost imena s dokazima djelovanja acetilsalicilatne kiseline u posljednjih 120 godina!

 

LITERATURA
1. Patrono C, García Rodríguez LA, Landolfi R, Baigent C. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med. 2005 Dec 1;353(22): 2373-83.
2. Task Force Members; Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct;34(38):2949-3003.
3. Authors/Task Force members; Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-619.
4. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al.; Management  of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016 Jan 14;37(3):267-315.
5. The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. (2017);00:1–66.
6. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL, Björck M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases: Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO), The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2017 Aug 26.
7. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, et al.; Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial Investigators. Lowdose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA. 2008 Nov 12;300(18):2134-41.
8. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):457507.
9. Meschia JF, Bushnell C, Boden-Albala B, et al.; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; Council on Functional Genomics and Translational Biology; Council on Hypertension. Guidelines for the primary prevention of stroke: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014 Dec;45(12):3754-832.
10. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al.; American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236.
11. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86.
12. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, et al.; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013 Mar;44(3):870-947.
13. Aspirin protect, Sažetak opisa svojstava lijeka, 04/2016.